+7 495 120-13-73 | 8 800 500-97-74

(для регионов бесплатно)

Содержание

Сопротивление в Панджшере заявило о контроле до 65% территории провинции :: Политика :: РБК

Фото: Jalaluddin Sekandar / AP

Фронт национального сопротивления (ФНС) контролирует до 65% территории афганской провинции Панджшер, талибам («Талибан» — запрещенная в России террористическая организация) удалось захватить только основную дорогу.

Об этом в интервью CNN заявил представитель ополченцев Али Майсам Назари.

«От 60 до 65% Панджшера находятся под нашим контролем. В Панджшере много дополнительных ущелий, порядка 15, и все они находятся под нашим контролем», — сказал он (цитата по ТАСС).

По его словам, ополченцы совершили тактическое отступление от главной дороги и провинциального центра, однако вскоре намереваются их отбить. «География и топография не позволяют какому-либо захватчику овладеть всем ущельем», — добавил Назари.

Силы сопротивления опровергли заявление талибов о взятии Панджшера

«Талибан» пришел к власти в августе. Боевики перешли в наступление, после того как США и их союзники начали выводить свои войска. Талибы занимали один крупный город за другим и в середине августа вошли в Кабул, объявив о полном захвате государства. Президент Ашраф Гани бежал в ОАЭ.

Провинция Панджшер стала сосредоточием сил сопротивления. Его возглавили сын Панджшерского Льва Ахмад Масуд и вице-президент Афганистана Амрулла Салех, объявивший себя главой государства после бегства Гани.

Сопротивление в Панджшере заявило о возвращении контроля над районом Парьян

https://ria.ru/20210905/afganistan-1748749785.html

Сопротивление в Панджшере заявило о возвращении контроля над районом Парьян

Сопротивление в Панджшере заявило о возвращении контроля над районом Парьян — РИА Новости, 05.09.2021

Сопротивление в Панджшере заявило о возвращении контроля над районом Парьян

Представитель сил сопротивления в афганской провинции Панджшер Фахим Дашти сообщил о возвращении контроля над высокогорным районом Парьян. РИА Новости, 05.09.2021

2021-09-05T11:29

2021-09-05T11:29

2021-09-05T12:09

захват власти в афганистане талибами

в мире

талибан

афганистан

ахмад масуд

амрулла салех

/html/head/meta[@name=’og:title’]/@content

/html/head/meta[@name=’og:description’]/@content

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e5/09/03/1748632269_0:271:2093:1448_1920x0_80_0_0_aeb234cb2b6951bee7deba8cb8f689f9.jpg

КАБУЛ, 5 сен — РИА Новости. Представитель сил сопротивления в афганской провинции Панджшер Фахим Дашти сообщил о возвращении контроля над высокогорным районом Парьян.О захвате Парьяна, крупнейшего района провинции, ранее заявлял представитель движения «Талибан»* Билал Карими. Он утверждал, что их силы также заняли такие районы, как Шутал, Аннаба и Хиндж.Карими добавил, что талибы продвигаются к центру провинции.В начале августа «Талибан» на фоне вывода американских войск начал массированное наступление на правительственные силы в Афганистане. Пятнадцатого августа талибы вошли в столицу Кабул и взяли под контроль президентский дворец.Единственной неподконтрольной «Талибану» провинцией оставался Панджшер к северо-востоку от Кабула.Ранее на этой неделе представитель талибов Карими заявил, что регион перешел под контроль движения. Источник РИА Новости в штаб-квартире полиции в Кабуле утверждал, что вице-президент Афганистана Амрулла Салех и лидер Сил сопротивления Ахмад Масуд бежали.Однако позднее Салех опроверг эти заявления, подчеркнув, что сопротивление продолжается, он не покидал страну и остается в Панджшере.*Террористическая организация, запрещенная в России.

https://ria.ru/20210905/afganistan-1748746270.html

афганистан

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

2021

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og. xn--p1ai/awards/

Новости

ru-RU

https://ria.ru/docs/about/copyright.html

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

https://cdnn21.img.ria.ru/images/07e5/09/03/1748632269_0:225:1630:1448_1920x0_80_0_0_3b2b4da70bde6d8b12955631576b1e0a.jpg

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

РИА Новости

[email protected]

7 495 645-6601

ФГУП МИА «Россия сегодня»

https://xn--c1acbl2abdlkab1og.xn--p1ai/awards/

в мире, талибан, афганистан, ахмад масуд, амрулла салех

11:29 05.09.2021 (обновлено: 12:09 05.09.2021)

Сопротивление в Панджшере заявило о возвращении контроля над районом Парьян

Импеданс наушников — Статья Dr.

Head

Под сопротивлением наушников или импедансом понимается номинальное или полное сопротивление по переменному току / на входе наушников. Полное сопротивление складывается из резистивной и реактивной составляющей. 

Выбирать наушники по сопротивлению нужно в соответствии с тем, с какой техникой вы собираетесь их использовать. Как правило, для использования с портативной техникой следует подбирать наушники с более низким импедансом, а для стационарной — с более высоким. Низкоомными наушниками условно считаются наушники с сопротивлением до 100 Ом. Для обычной портативной техники рекомендуются наушники с сопротивлением от 16 до 32 Ом, максимум — 50 Ом. Однако, если у наушников высокая чувствительность, то можно использовать и большее сопротивление.

У усилителей портативной техники жестко ограничен выходной уровень напряжения, но как правило, не имеет жесткого ограничения уровень тока. Поэтому обеспечить максимально возможную мощность для портативной техники могут только низкоомные наушники.

У стационарной техники, как правило, ограничение по напряжению не такое низкое, и для получения достаточной мощности можно использовать высокоомные наушники. Высокоомные наушники являются более благоприятной нагрузкой для усилителя, с ними усилитель работает с меньшим уровнем искажений. 

Громкость наушников зависит в первую очередь от их чувствительности, а от сопротивления зависит то, сколько мощности может дать усилитель. Например, у наушников А и Б одинаковая чувствительность — 110 дБ/мВт (чувствительность указана по отношению к мВт). Портативный плеер развивает на своем выходе не более 1 В. У наушников А сопротивление 16 Ом, у наушников Б — 150 Ом. Для наушников А плеер выдаст 62 мВт, а для наушников Б всего 7 мВт. Соответственно, чтобы получить аналогичную громкость на наушниках Б, нужно подать те же 62 мВт, которые возможны при 3 В, а в нашем примере плеер ограничен 1 В. Однако стоит учесть, что чувствительность может указываться не к мощности, а к напряжению.

Если для обоих наушников будет указана чувствительность, например, 110 дБ/В (чувствительность указана по отношению к В), то независимо от их сопротивления они будут играть одинаково громко (если у усилителя выходное сопротивление близко к нулю).

Кривая сопротивления наушников может отличаться в зависимости от типа наушников, например, для динамических полноразмерных в большинстве случаев на графике можно наблюдать низкочастотный резонанс.

По кривой Rz можно так же обнаружить дефекты и брак, если на кривой присутствуют сильные резонансы в узких полосах частот.

АЧХ наушников зависит от кривой Rz и выходного сопротивления усилителя. Чем выше выходное сопротивление усилителя, тем больше меняется АЧХ наушников в соответствии с кривой Rz. В примере у наушников чувствительность 110 дБ/В, сопротивление 20 Ом, пиковое значение на графике Rz для 60 Гц — 60 Ом.

При подключении к усилителям с разным выходным сопротивлением можно проследить, как меняется АЧХ. Видно, что при подключении наушников к усилителю с выходным сопротивлением в 300 Ом АЧХ на 60 Гц меняется до 7 дБ.

АЧХ показаны на разном уровне, в соответствии с тем, как будет изменяться SPL (УЗД — уровень звукового давления) при подключении низкоомных наушников к усилителю с заданным выходным сопротивлением. При подключении наушников к усилителю с выходным сопротивлением 300 Ом уровень SPL будет ниже на 25 дБ. В данном случае на выходе усилителей был выставлен уровень сигнала 1 В RMS без нагрузки (или нагрузке выше 1000 Ом). Таким образом, низкоомные наушники играют тише, чем высокоомные с одинаковой чувствительностью по отношению к напряжению, подключенные к усилителю с высокоомным выходным сопротивлением при одинаковом положении регулятора громкости.

Зависимость падения амплитуды в дБ в зависимости соотношения величины внутреннего сопротивления усилителя от величины нагрузки Rz на конкретной частоте можно оценить на графике ниже.

Можно увидеть, что если, например, у усилителя внутреннее сопротивление равно 50 Ом, и без нагрузки он выдает определенный уровень сигнала, то при подключении наушников с сопротивлением 25 Ом — получаем соотношение сопротивления усилителя к нагрузке равным 2, и падение амплитуды около 10 дБ.

Если у наушников сопротивление 50 Ом, то отношение равно 1, и падение амплитуды уже 6 дБ, а если у наушников сопротивление 100 Ом, то соотношение равно 0,5 и падение амплитуды составит 4 дБ.

Однако более интересно, как отразится график Rz на конечной АЧХ без учета SPL. Разберем небольшой пример.

Отметим максимальное и минимальное значение на графике Rz. У нас получается 150 Ом в максимуме и 40 Ом в минимуме. Внутреннее сопротивление усилителя примем как 60 Ом. У нас получается два соотношения сопротивлений, внутреннего усилителя к Rz, это 60/150=0.4 и 60/40=1.5.

Мы получаем пересечения в 3 и 8 дБ. Их разница составит 5 дБ.

Теперь для данного случая разница между минимумом и максимумом составит 5 дБ. Аналогичным образом можно вычислить и для других значений выходного сопротивления. Для 0 Ом получим 0 дБ, для 25 Ом получим 3 дБ, для 100 Ом — 6,5 дБ, а для 300 Ом — 9 дБ.

Скрытое сопротивление в действиях

Скрытое сопротивление в действиях

27.11.2020

Зарукина Олеся

А Вам встречаются люди, которые часто откладывают и затягивают выполнение различных дел? Они не могут выразить отказ прямо, а просто ничего не делают?

А Вам встречаются люди, которые часто откладывают и затягивают выполнение различных дел? Они не могут выразить отказ прямо, а просто ничего не делают?
Конечно, хочется, указать пальцем на кого-то другого, но… периодически это может случиться с каждым. Кто-то лишь изредка демонстрирует подобное поведение, а бывают и те, для кого пассивная форма поведения становится практически стилем жизни.

Но какова цель у пассивной формы поведения. Ответ прост- стремление не достигать результата. И для этого есть много способов. Разберём несколько примеров:

1) затягивание и откладывание
Человека о чем-то просят, а он в ответ «не сейчас», «давай потом» и  соответственно ничего не происходит.

2) «игра в глупенького»
«А как? Что делать? Что говорить? Куда идти? А если будет так-то и так-то?». Причём ответы на эти вопросы могут быть очевидными, или нужно просто чуть-чуть подумать, может загуглить, чтобы найти на них ответы. Цель не в том чтобы получить ответы, а в том, чтобы тому, кто просит, проще было сделать это самому, нежели объяснить. На это и расчет.

3. Забывание.
Ещё дедушка Фрейд сказал, что просто так ничего из памяти не выпадает: мы забываем или то, что для нас травматично, или то, чего на самом деле помнить или делать не хотим. И не врёт ведь, действительно забывает. Потому что не уверен или не хочет, что-то делать, сопротивляется.

Такие люди, конечно, вызывают сильное раздражение. С ними нелегко жить, нелегко работать. А им-то как нелегко! Только представьте: все силы идут на постоянное сопротивление, нет возможности добиться результата и от этого постоянное мучение.

Как возникает подобное поведение?

Всё очень просто: когда-то ребёнка принуждали делать так, как считают нужным родители, а он пытался отстаивать свою автономию, в виде сопротивления их давлению. За прямой отказ ребёнок получал наказание, поэтому пришлось научиться отказывать скрыто. Постепенно эта внешняя борьба с родителями, трансформировалась во внутреннюю борьбу.

Может показаться, что такое поведение  встречается только у ленивых людей. Но Вы только представьте, сколько силы нужно, чтобы постоянно сопротивляться. Какие уж тут успехи и достижения.

Ваш психолог, Зарукина Олеся.

Там, где вершилась история: немецкое Сопротивление против Гитлера | История | DW

«Белая Роза», «кружок Крейсау», покушение Георга Эльзера (Johann Georg Elser) на Гитлера, военный заговор 20 июля 1944 года. .. У движения Сопротивления нацистскому режиму было много имен. В нем участвовали люди из самых разных слоев общества: аристократы и рабочие, студенты и высшие офицеры, люди творческих профессий и высокопоставленные чиновники «третьего рейха», христиане и евреи, синти и рома… Мотивы, побуждавшие их рисковать жизнью, вступая в почти безнадежную борьбу с национал-социалистической диктатурой, были столь же различными: политическими, этическими, религиозными…

Об этом напомнила канцлер Германии Ангела Меркель (Angela Merkel), открывая новую постоянную экспозицию в берлинском мемориальном комплексе «Немецкое Сопротивление» в Берлине.

Операция «Валькирия»

Место, где находится этот мемориал, весьма примечательно. Огромный комплекс, построенный еще во времена кайзеровской Германии, всегда был штаб-квартирой немецких вооруженных сил. Здесь во времена «третьего рейха» разрабатывались захватнические планы нацистов, но в штабных кабинетах родилась также операция «Валькирия». Первоначально под этим названием нацисты предполагали спланировать стратегию подавления возможных мятежей населения страны, военнопленных, подневольных рабочих, заключенных концлагерей.

Разработанный и согласованный с «фюрером» план предусматривал меры по переходу управления в случае чрезвычайного положения к штабу резерва сухопутных войск, если связь с Верховным командованием вермахта будет нарушена. Среди тех, кто занимался разработкой плана «Валькирия» в штабе резерва сухопутных войск на Бендлерштрассе в Берлине, был и граф Клаус Шенк фон Штауффенберг (Claus Philipp Maria Schenk Graf von Stauffenberg) — один из главных участников группы заговорщиков, спланировавших и осуществивших покушение на Гитлера 20 июля 1944 года.

Канцлер Германии Ангела Меркель во время посещения мемориала

Взрывное устройство было приведено в действие, но Гитлер остался жив, что внесло в планы заговорщиков серьезные коррективы. Организаторы покушения, в том числе и полковник Штауффенберг, были арестованы спустя несколько часов и казнены во внутреннем дворе того самого комплекса на Бендлерштрассе, где они готовили заговор. С 1952 года каждый год 20 июля здесь проходит памятная церемония, посвященная участникам немецкого движения Сопротивления.

Там, где вершилась история

Более символическое место для мемориального комплекса «Немецкое Сопротивление» и для посвященной героям Сопротивления постоянной экспозиции, открывшейся впервые в 1989 году, вряд ли можно было найти. Эта экспозиция в основе своей осталась прежней, но вот презентация информации сейчас приведена в соответствие со стандартами XXI века. Остались черно-белые фотографии, появились широкоформатные настенные мониторы, компьютеры с интерактивными дисплеями, а также многочисленные видео- и аудиозаписи. История немецкого Сопротивления 1933-1945 годов приобрела мультимедийный формат.

18 тематических залов рассказывают о движении Сопротивления во времена «третьего рейха» очень подробно. Так, например, в зале номер 11 по минутам реконструирован ход неудавшегося заговора против Гитлера 20 июля 1944 года. В этом зале 70 лет тому назад был расстрелян один из заговорщиков, бывший начальник Генерального штаба вермахта, генерал-полковник Людвиг Бек (Ludwig Beck).

На реконструкцию постоянной экспозиции мемориального комплекса на Бендлерштрассе в Берлине было потрачено почти 4 миллиона евро. Значительная часть их поступила из государственного бюджета. Модернизация экспозиции была проведена по проекту архитектора Урсулы Вирмс (Ursula Wilms), чья концепция также легла в основу другой постоянной берлинской выставки — «Топография террора», которая развернута там, где во времена «третьего рейха» была штаб-квартира гестапо.

Выставки такого рода помогают «оттачивать чувства», подчеркнула Ангела Меркель во время своего недавнего посещения выставки. Они показывают, что во времена двенадцати лет национал-социалистической диктатуры помимо миллионов преступников и им сочувствующих существовала и боролась и «другая Германия».

сопротивление — это… Что такое сопротивление?

сопротивление
сопротивле́ние

Морфология: (нет) чего? сопротивле́ния, чему? сопротивле́нию, (вижу) что? сопротивле́ние, чем? сопротивле́нием, о чём? о сопротивле́нии

1. Сопротивлением называют чей-либо решительный отказ подчиняться кому-либо, чему-либо.

Попытка заставить учить уроки вызывает сопротивление ребёнка. | Требования повысить зарплату встречают сопротивление начальства.

2. Сопротивлением называют ответные вооружённые действия тех, на кого напал (нападает) враг.

Отчаянное сопротивление противника. | Оказать вооружённое сопротивление. | Подавить сопротивление гарнизона. | Прекратить сопротивление и сдаться.

3. Сопротивлением в странах Западной Европы называют народное движение против действий захватчиков в годы фашистской оккупации.

Участник Сопротивления. | В годы Сопротивления.

4. Если кто-либо предлагает пойти по линии (по пути) наименьшего сопротивле́ния, то это означает, что кто-либо предлагает кому-либо выбрать самый лёгкий способ решения чего-либо, рекомендует уклониться от трудностей, неприятностей.

5. Сопротивлением называют способность организма противостоять каким-либо внешним воздействиям, болезням.

Частые простуды понижают сопротивление организма к некоторым бактериям и вирусам.

6. Сопротивление материалов — это теоретическая дисциплина о прочности и видах деформации материалов и элементов машин и сооружений.

7. Сопротивлением называют свойство воды, воздуха препятствовать движению тела, объекта в воздушной, водной среде.

Волновое, гидравлическое сопротивление. | Сопротивление воздуха резко увеличивается. | Возросшее сопротивление встречного тока воды. | Поскольку плотность атмосферы быстро падает с высотой, основное сопротивление спутник испытывает вблизи перигея.

8. Электрическое сопротивление — это свойство проводника препятствовать движению электрического тока.

Контактное, переходное, входное сопротивление. | Внутреннее сопротивление батареи может ограничивать необходимый ток.

Толковый словарь русского языка Дмитриева. Д. В. Дмитриев. 2003.

.

Issue 6 :: ВСТУПЛЕНИЕ КАНАДЫ В ПЕРВУЮ МИРОВУЮ ВОЙНУ

6.  Hopkins J.C. The Canadian Annual Review of Public Affair. War Series, 1914. Toronto, 1918,p. 168  
7.  Documents Relative to the European War Comprising Orders in Council, Cablegrams,Correspondence, and Speeches Delivered in Imperial House of Commons. Ottawa, 1914, p. 49-59.  
8.  Грудзинский В.В. На повороте судьбы: Великая Британия и имперский федерализм (последняя треть XIX — первая четверть XX вв.). Челябинск, 1996, c. 224.      
9.  Documents Relative to the European War, p. 41.  
10.  Documents of Canadian External Relations, v. I: 1909-1918. Ottawa, 1967, p. 39.  
11.  The Bassano Mail, 6.VIII. 1914.  
12.  Documents of Canadian External Relations, p. 39.  
13.  Armstrong E. The Crisis of Quebec, 1914-1918. Montreal, 1974, p. 55  
14.  Canada and the First World War: Essays in Honor of Robert Craig Brown. Toronto, 2005,p. 38-39.  
15.  Ллойд Джордж Д. Военные мемуары, т. IV. М., 1935, c. 23. 15 Documents Relative to the European War, p. 7.  
16.  Brown R.C. Robert Borden: a Biography, v. II. Toronto, 1978, p. 3-4.  
17.  Documents Relative to the European War, p. 46.  
18.  Hopkins J.C. The Canadian Annual Review of Public Affair, p. 144.  
19.  Hopkins J.C. Canada at War: a Record of Heroism and Achievement, 1914-1918. Toronto,1919, p. 268.  
20.  Hopkins J.C. The Canadian Annual Review of Public Affair, p. 141-142.  
21.  Canada in the Great World War. An Authentic Account of the Military History of Canada from the Earliest Day to the Close of the War of the Nations, v. 2. Toronto, 1918, p. 53-54.  
22.  The Bassano Mail, 10.IX. 1914.  
23.  The Canadians, 1867-1967. Toronto, 1967, p. 178.  
24.  Canada in the Great World War, p. 27.  
25.  Skelton O.D. Life and Letters of Sir Wilfred Laurier, v. II. Toronto, 1921, p. 432-434.  
26.  Hopkins J.C. The Canadian Annual Review of Public Affair, p. 141.  
27.  Hopkins J.C. Canada at War: a Record of Heroism and Achievement, p. 50.  
28.  Canada in the Great World War, p. 25.  
29.  Toronto World, 4.VIII. 1914.  
30.  Halifax Herald, 1.VIII. 1914.  
31.  Toronto News, 7.VIII. 1914.  
32.  Hopkins J.C. The Canadian Annual Review of Public Affair, p. 138.  
33.  Toronto Globe, 18.V. 1914.  
34.  Toronto Globe, 26.VIII. 1914.  
35.  Toronto Star, 7.X. 1914.  
36.  Montreal Star, 5.VIII. 1914.  
37.  Hopkins J.C. Canada at War: a Record of Heroism and Achievement, p. 31.  
38.  Hopkins J.C. The Canadian Annual Review of Public Affair, p. 132-133  
39.  Wade M. The French-Canadians (1760-1945). New York, 1955, p. 648.  
40.  Armstrong E. Op. cit., p. 56.  
41.  Le Devoir, 6. VIII. 1914.  
42.  Dyer G., Viljoen T. The Defence of Canada. In the Arms of the Empire. Toronto, 1990, p. 214.  
43.  Moore W.H. The Cash! A Study in Nationalities. London, 1918, p. 272  
44.  Bourassa H. The Foreign Policy of Great Britain. Montreal, 1915.  
45.  Bourassa H. Duty of Canada at the Present Hour. An Address Meant to Be Delivered at Ottawa, in November and December, 1914. Montreal, 1914. p. 38-39.

Взгляд на лекарственную устойчивость при раке

  • 1.

    Goodman, L. S. et al. Азотная горчичная терапия; использование гидрохлорида метил-бис (бета-хлорэтил) амина и гидрохлорида трис (бета-хлорэтил) амина при болезни Ходжкина, лимфосаркоме, лейкемии и некоторых родственных и различных заболеваниях. J. Am. Med. Assoc . 132 , 126–132 (1946). Это и следующее исследование (ссылка 2) были первыми клиническими отчетами о химиотерапии при запущенных формах рака .

    CAS PubMed Google ученый

  • 2.

    Фарбер С. и Даймонд Л. К. Временные ремиссии острого лейкоза у детей, вызванные антагонистом фолиевой кислоты, 4-аминоптероилглутаминовой кислотой. N. Engl. J. Med . 238 , 787–793 (1948).

    CAS PubMed Google ученый

  • 3.

    Крофтон Дж. Химиотерапия туберкулеза легких. BMJ 1 , 1610–1614 (1959).

    CAS PubMed Google ученый

  • 4.

    DeVita, V. T., Jr et al. Излечимость прогрессирующей болезни Ходжкина с помощью химиотерапии. Долгосрочное наблюдение за пациентами, получавшими MOPP, в Национальном институте рака. Ann. Междунар. Med . 92 , 587–595 (1980). Это и следующее исследование (ссылка 5) были первыми клиническими испытаниями комбинированной химиотерапии при запущенной лимфоме Ходжкина и локализованном раке груди, соответственно .

    PubMed Google ученый

  • 5.

    Bonadonna, G. et al. Комбинированная химиотерапия как вспомогательное средство при операбельном раке молочной железы. N. Engl. J. Med . 294 , 405–410 (1976).

    CAS PubMed Google ученый

  • 6.

    Bosl, G.J. et al. VAB-6: эффективный режим химиотерапии для пациентов с опухолями половых клеток. J. Clin.Онкол . 4 , 1493–1499 (1986).

    CAS PubMed Google ученый

  • 7.

    Гринюк В. и Буш Х. Важность интенсивности дозы в химиотерапии метастатического рака молочной железы. J. Clin. Онкол . 2 , 1281–1288 (1984).

    CAS PubMed Google ученый

  • 8.

    Citron, M. L. et al. Рандомизированное испытание плотной дозы по сравнению с традиционно запланированной и последовательной по сравнению с сопутствующей комбинированной химиотерапией в качестве адъювантного послеоперационного лечения первичного рака молочной железы с положительным лимфоузлом: первый отчет межгруппового исследования C9741 / Рак и лейкемия Группа B Испытание 9741. J. Clin. Онкол . 21 , 1431–1439 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 9.

    Sternberg, C. N. et al. Рандомизированное исследование III фазы высокодозной химиотерапии метотрексатом, винбластином, доксорубицином и цисплатином (MVAC) и рекомбинантным гранулоцитарным колониестимулирующим фактором человека в сравнении с классическим MVAC при распространенных опухолях уротелиального тракта: Протокол Европейской организации по исследованию и лечению рака №30924. J. Clin. Онкол . 19 , 2638–2646 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 10.

    Ханахан Д. и Вайнберг Р. А. Признаки рака. Cell 100 , 57–70 (2000).

    CAS Google ученый

  • 11.

    Ханахан Д. и Вайнберг Р. А. Признаки рака: следующее поколение. Cell 144 , 646–674 (2011).

    CAS PubMed Google ученый

  • 12.

    Лич, Д. Р., Краммель, М. Ф. и Эллисон, Дж. П. Повышение противоопухолевого иммунитета за счет блокады CTLA-4. Наука 271 , 1734–1736 (1996).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 13.

    Iwai, Y. et al. Участие PD-L1 в опухолевых клетках при уходе от иммунной системы хозяина и иммунотерапии опухолей посредством блокады PD-L1. Proc. Natl Acad. Sci. США 99 , 12293–12297 (2002).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 14.

    Рибас А. и Волчок Дж. Д. Иммунотерапия рака с использованием блокады контрольных точек. Наука 359 , 1350–1355 (2018).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 15.

    Glickman, M. S. & Sawyers, C.L. Превращение методов лечения рака в лекарства: уроки инфекционных болезней. Cell 148 , 1089–1098 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 16.

    Голди, Дж. Х. и Колдман, А. Дж. Генетическое происхождение лекарственной устойчивости новообразований: значение для системной терапии. Cancer Res . 44 , 3643–3653 (1984).

    CAS PubMed Google ученый

  • 17.

    Фишер Б., Слэк Н. Х. и Бросс И. Д. Рак груди: размер новообразования и прогноз. Рак 24 , 1071–1080 (1969).

    CAS PubMed Google ученый

  • 18.

    Скиппер, Х. Э., Шабель, Ф. М., младший и Уилкокс, У. С. Экспериментальная оценка потенциальных противораковых агентов. XIII. О критериях и кинетике «излечимости» экспериментального лейкоза. Химиотерапия рака.Репу . 35 , 1–111 (1964).

    CAS PubMed Google ученый

  • 19.

    Голди, Дж. Х. и Колдман, А. Дж. Математическая модель для связи лекарственной чувствительности опухолей со скоростью их спонтанных мутаций. Лечение рака. Репу . 63 , 1727–1733 (1979).

    CAS PubMed Google ученый

  • 20.

    Лурия, С. Э. и Дельбрюк, М.Мутации бактерий от чувствительности к вирусам до устойчивости к вирусам. Генетика 28 , 491–511 (1943).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 21.

    Тэннок, И. Ф. Рак: сопротивление через репопуляцию. Природа 517 , 152–153 (2015).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 22.

    Нортон, Л., Саймон, Р., Бреретон, Х. Д. и Богден, А. Э. Прогнозирование курса роста Гомперца. Nature 264 , 542–545 (1976). Это исследование, ссылки 23 и 24, являются одними из первых приложений математических моделей кинетики роста Гомперца для роста опухоли и ответа на терапию .

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 23.

    Лэрд А.К. Динамика роста опухоли. АНЛ-6723.ANL Rep . 1963 , 216–222 (1963).

    Google ученый

  • 24.

    Нортон Л. и Саймон Р. Кривая роста экспериментальной солидной опухоли после лучевой терапии. J. Natl Cancer Inst . 58 , 1735–1741 (1977).

    CAS PubMed Google ученый

  • 25.

    Совместная группа исследователей раннего рака молочной железы (EBCTCG). Повышение интенсивности дозы химиотерапии за счет более частого введения или последовательного планирования: метаанализ на уровне пациента 37 298 женщин с ранним раком груди в 26 рандомизированных испытаниях. Ланцет 393 , 1440–1452 (2019). Этот метаанализ более 37 000 пациентов из 26 рандомизированных клинических испытаний ранней стадии рака груди показывает, что химиотерапия с плотной дозой увеличивает общую выживаемость по сравнению с химиотерапией со стандартной интенсивностью дозы .

    Google ученый

  • 26.

    Katsumata, N. et al. Долгосрочные результаты высокодозного паклитаксела и карбоплатина по сравнению с обычным паклитакселом и карбоплатином для лечения распространенного эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного рака брюшины (JGOG 3016): рандомизированное контролируемое открытое исследование. Ланцет Онкол . 14 , 1020–1026 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 27.

    Nowell, P.C. Клональная эволюция популяций опухолевых клеток. Science 194 , 23–28 (1976).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 28.

    Александров, Л. Б. и др. Сигнатуры мутационных процессов при раке человека. Природа 500 , 415–421 (2013). В этом исследовании было проанализировано около 5 миллионов мутаций из примерно 7000 видов рака, чтобы получить 21 различную мутационную сигнатуру, включая сигнатуры ферментов APOBEC и kataegis .

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 29.

    Ленгауэр, К., Кинзлер, К. В. и Фогельштейн, Б. Генетическая нестабильность при раке человека. Nature 396 , 643–649 (1998).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 30.

    Stephens, P.J. et al. Массивная геномная перестройка произошла в результате одного катастрофического события во время развития рака. Cell 144 , 27–40 (2011).

    MathSciNet CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 31.

    Sansregret, L., Vanhaesebroeck, B. & Swanton, C.Детерминанты и клинические последствия хромосомной нестабильности при раке. Nat. Преподобный Clin. Онкол . 15 , 139–150 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 32.

    Гривз М. Эволюционные детерминанты рака. Рак Дисков . 5 , 806–820 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 33.

    McGranahan, N. & Swanton, C. Клональная гетерогенность и эволюция опухоли: прошлое, настоящее и будущее. Cell 168 , 613–628 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 34.

    Johnson, B.E. et al. Мутационный анализ показывает происхождение и эволюцию рецидивирующей глиомы, обусловленную терапией. Наука 343 , 189–193 (2014).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 35.

    Coombs, C.C. et al. Связанный с терапией клональный гемопоэз у пациентов с негематологическим раком является обычным явлением и связан с неблагоприятными клиническими исходами. Cell Stem Cell 21 , 374–382 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 36.

    Zehir, A. et al. Мутационный ландшафт метастатического рака выявлен в результате проспективного клинического секвенирования 10 000 пациентов. Nat. Med . 23 , 703–713 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 37.

    Яп, Т. А., Герлингер, М., Футреаль, П. А., Пуштаи, Л. и Свантон, К. Внутриопухолевая неоднородность: видение древесины для деревьев. Sci. Пер. Med . 4 , 127ps10 (2012).

    PubMed Google ученый

  • 38.

    Schiavon, G. et al. Анализ мутации ESR1 в циркулирующей опухолевой ДНК демонстрирует эволюцию во время терапии метастатического рака молочной железы. Sci. Пер. Med . 7 , 313ра182 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 39.

    McGranahan, N. et al. Клональный статус событий, вызывающих действия, и время мутационных процессов в развитии рака. Sci. Пер. Med . 7 , 283ра54 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 40.

    Джайн, Р. К. Нормализация сосудистой сети опухоли: новая концепция антиангиогенной терапии. Наука 307 , 58–62 (2005).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 41.

    Минчинтон А. И. и Таннок И. Ф. Проникновение лекарств в солидные опухоли. Nat. Rev. Cancer 6 , 583–592 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 42.

    Makker, V. et al. Ленватиниб плюс пембролизумаб у пациентов с распространенным раком эндометрия: промежуточный анализ многоцентрового открытого однорангового исследования фазы 2. Ланцет Онкол . 20 , 711–718 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 43.

    Rini, B. I. et al. Пембролизумаб плюс акситиниб в сравнении с сунитинибом при запущенной почечно-клеточной карциноме. N. Engl. J. Med . 380 , 1116–1127 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 44.

    Andrews, D. W. et al. Лучевая терапия всего мозга с усилением стереотаксической радиохирургии или без нее для пациентов с одним или тремя метастазами в мозг: результаты III фазы рандомизированного исследования RTOG 9508. Ланцет 363 , 1665–1672 (2004).

    PubMed Google ученый

  • 45.

    Valiente, M. et al.Развитие метастазов в мозг. Trends Cancer 4 , 176–196 (2018).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 46.

    Anderson, E. S. et al. Метастазы меланомы в мозг, леченные стереотаксической радиохирургией и одновременным приемом пембролизумаба, демонстрируют заметную регрессию; эффективность и безопасность комбинированного лечения. J. Immunother. Рак 5 , 76 (2017).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47.

    Chen, Q. et al. Щелевые контакты карцинома-астроцит способствуют метастазированию в мозг путем переноса цГАМФ. Природа 533 , 493–498 (2016).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 48.

    Valiente, M. et al. Серпины способствуют выживанию раковых клеток и сосудистой кооптации при метастазах в мозг. Cell 156 , 1002–1016 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 49.

    Boire, A. et al. Компонент 3 комплемента адаптирует спинномозговую жидкость к лептоменингеальным метастазам. Cell 168 , 1101–1113 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 50.

    Шарма П., Ху-Лиескован С., Варго Дж. А. и Рибас А. Первичная, адаптивная и приобретенная устойчивость к иммунотерапии рака. Cell 168 , 707–723 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 51.

    Snyder, A. et al. Генетическая основа клинического ответа на блокаду CTLA-4 при меланоме. N. Engl. J. Med . 371 , 2189–2199 (2014).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 52.

    Rizvi, N.A. et al. Иммунология рака. Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1 при немелкоклеточном раке легкого. Наука 348 , 124–128 (2015).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 53.

    Зарецкий, Дж. М. и др. Мутации, связанные с приобретенной устойчивостью к блокаде PD-1 при меланоме. N. Engl. J. Med . 375 , 819–829 (2016). Это исследование было одним из первых, открывших механизмы приобретенной устойчивости к блокаде контрольных точек при метастатической меланоме, включая мутации JAK и потерю β2-микроглобулина .

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 54.

    De Henau, O. et al. Преодоление устойчивости к терапии блокадой контрольных точек путем нацеливания на PI3Kγ в миелоидных клетках. Природа 539 , 443–447 (2016).

    ADS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 55.

    Soucek, L. et al. Моделирование ингибирования Myc в качестве лечения рака. Природа 455 , 679–683 (2008).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 56.

    Острем, Дж. М., Петерс, У., Сос, М. Л., Уэллс, Дж. А. и Шокат, К. М. Ингибиторы K-Ras (G12C) аллостерически контролируют сродство к GTP и эффекторные взаимодействия. Природа 503 , 548–551 (2013).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 57.

    Lambert, J. M. et al. PRIMA-1 реактивирует мутантный p53 за счет ковалентного связывания с коровым доменом. Cancer Cell 15 , 376–388 (2009).

    CAS PubMed Google ученый

  • 58.

    Yao, Z. et al. Мутанты BRAF уклоняются от ERK-зависимой обратной связи с помощью различных механизмов, которые определяют их чувствительность к фармакологическому ингибированию. Cancer Cell 28 , 370–383 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 59.

    Sullivan, R.J. et al. Первый в своем классе ингибитор ERK1 / 2 уликсертиниб (BVD-523) у пациентов с распространенными солидными опухолями с мутантным MAPK: результаты исследования фазы I увеличения и увеличения доз. Рак Дисков . 8 , 184–195 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 60.

    Karapetis, C. S. et al. K-ras мутаций и преимущества цетуксимаба при распространенном колоректальном раке. N. Engl. J. Med . 359 , 1757–1765 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 61.

    Глен, К. Д., Дуброва Ю.E. Воздействие противоопухолевых препаратов может привести к трансгенной геномной нестабильности у мышей. Proc. Natl Acad. Sci. США 109 , 2984–2988 (2012).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 62.

    Shaked, Y. Уравновешивание эффективности и иммунных ответов хозяина на терапию рака: эффекты инь и ян. Nat. Преподобный Clin. Онкол . 13 , 611–626 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 63.

    Лито П., Розен Н. и Солит Д. Б. Адаптация опухоли и устойчивость к ингибиторам RAF. Nat. Med . 19 , 1401–1409 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 64.

    Сан, К. и Бернардс, Р. Обратная связь и избыточность в передаче сигналов рецепторной тирозинкиназы: актуальность для лечения рака. Trends Biochem. Sci . 39 , 465–474 (2014).

    CAS PubMed Google ученый

  • 65.

    Prahallad, A. et al. Невосприимчивость рака толстой кишки к ингибированию BRAF (V600E) за счет активации EGFR с помощью обратной связи. Природа 483 , 100–103 (2012).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 66.

    Corcoran, R. B. et al. EGFR-опосредованная реактивация передачи сигналов MAPK способствует нечувствительности мутантного колоректального рака BRAF к ингибированию RAF с помощью вемурафениба. Рак Дисков . 2 , 227–235 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 67.

    Азам М., Силигер М. А., Грей Н. С., Куриян Дж. И Дейли Г. К. Активация тирозинкиназ путем мутации треонина-привратника. Nat. Struct. Мол. Биол . 15 , 1109–1118 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 68.

    Чжан, Дж., Ян, П. Л. и Грей, Н. С. Противодействие раку с помощью низкомолекулярных ингибиторов киназ. Nat. Rev. Cancer 9 , 28–39 (2009).

    PubMed Google ученый

  • 69.

    Cortes, J. E. et al. Испытание фазы 2 понатиниба при лейкозах с положительными хромосомами в Филадельфии. N. Engl. J. Med . 369 , 1783–1796 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 70.

    Shaw, A. T. et al. Алектиниб в ALK — положительном, кризотиниб-резистентном немелкоклеточном раке легкого: одногрупповое, многоцентровое исследование фазы 2. Ланцет Онкол . 17 , 234–242 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 71.

    Mok, T. S. et al. Осимертиниб или платиновый пеметрексед при EGFR T790M-положительном раке легкого. N. Engl. J. Med . 376 , 629–640 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 72.

    Toy, W. et al. Мутации лиганд-связывающего домена ESR1 при гормонорезистентном раке молочной железы. Nat. Genet . 45 , 1439–1445 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 73.

    Engelman, J. A. et al. Амплификация MET приводит к устойчивости к гефитинибу при раке легких за счет активации передачи сигналов ERBB3. Наука 316 , 1039–1043 (2007).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 74.

    Juric, D. et al. Конвергентная потеря PTEN приводит к клинической устойчивости к ингибитору PI (3) Kα. Природа 518 , 240–244 (2015).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 75.

    Patch, A. M. et al. Полногеномная характеристика химиорезистентного рака яичников. Природа 521 , 489–494 (2015).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 76.

    Mu, P. et al. SOX2 способствует пластичности клонов и устойчивости к антиандрогенам при TP53 — и RB1 — раке простаты. Наука 355 , 84–88 (2017).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 77.

    Озер, М. Г., Нидерст, М. Дж., Секвист, Л. В. и Энгельман, Дж. А. Трансформация немелкоклеточного рака легкого в мелкоклеточный рак легкого: молекулярные драйверы и клетки происхождения. Ланцет Онкол . 16 , e165 – e172 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 78.

    Блэкберн, Э. Х. Перехват рака. Рак Пред. Res . 4 , 787–792 (2011). Насколько нам известно, этот документ был первым, в котором была систематизирована концепция перехвата рака .

    CAS Google ученый

  • 79.

    Shieh, Y. et al. Популяционный скрининг на рак: надежда и шумиха. Nat. Преподобный Clin. Онкол . 13 , 550–565 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 80.

    Myers, E. R. et al. Польза и вред скрининга рака груди: систематический обзор. J. Am. Med. Assoc . 314 , 1615–1634 (2015).

    CAS Google ученый

  • 81.

    Elmore, J. G. et al. Десятилетний риск ложноположительных результатов маммограмм и клинических обследований молочных желез. N. Engl. J. Med . 338 , 1089–1096 (1998).

    CAS PubMed Google ученый

  • 82.

    Martin, R.M. et al. Влияние низкоинтенсивного скринингового вмешательства на основе ПСА на смертность от рака простаты: рандомизированное клиническое исследование CAP. J. Am. Med. Assoc . 319 , 883–895 (2018).

    Google ученый

  • 83.

    Lo, Y. M. et al. Наличие ДНК плода в плазме и сыворотке матери. Ланцет 350 , 485–487 (1997).

    CAS Google ученый

  • 84.

    Lo, Y. M. et al. Секвенирование ДНК материнской плазмы выявляет генетический и мутационный профиль плода по всему геному. Sci. Пер. Med . 2 , 61ра91 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 85.

    Леон, С. А., Шапиро, Б., Скларофф, Д. М. и Ярос, М. Дж. Свободная ДНК в сыворотке онкологических больных и эффект терапии. Cancer Res . 37 , 646–650 (1977). Этот клинический отчет был первым, насколько нам известно, обнаружил циркулирующую ДНК в сыворотке больных раком и показал, что уровни ДНК коррелируют с терапевтическим вмешательством .

    CAS PubMed Google ученый

  • 86.

    Wan, J. C. M. et al. Жидкие биопсии достигли совершеннолетия: к внедрению циркулирующей опухолевой ДНК. Nat. Rev. Cancer 17 , 223–238 (2017).

    CAS Google ученый

  • 87.

    Stroun, M., Anker, P., Lyautey, J., Lederrey, C. & Maurice, P.A. Выделение и характеристика ДНК из плазмы больных раком. евро. J. Cancer Clin. Онкол . 23 , 707–712 (1987).

    CAS PubMed Google ученый

  • 88.

    Chen, X.Q. et al. Микросателлитные изменения в плазменной ДНК пациентов с мелкоклеточным раком легкого. Nat. Med . 2 , 1033–1035 (1996).

    CAS PubMed Google ученый

  • 89.

    Навроз, Х., Кох, В., Анкер, П., Строун, М.& Сидранский Д. Микросателлитные изменения в сывороточной ДНК больных раком головы и шеи. Nat. Med . 2 , 1035–1037 (1996).

    CAS PubMed Google ученый

  • 90.

    Vogelstein, B. & Kinzler, K. W. Цифровая ПЦР. Proc. Natl Acad. Sci. США 96 , 9236–9241 (1999).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 91.

    Дрессман Д., Ян Х., Траверсо Г., Кинзлер К. В. и Фогельштейн Б. Преобразование отдельных молекул ДНК во флуоресцентные магнитные частицы для обнаружения и подсчета генетических вариаций. Proc. Natl Acad. Sci. США 100 , 8817–8822 (2003).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 92.

    Newman, A. M. et al. Встроенное подавление цифровых ошибок для улучшенного обнаружения циркулирующей ДНК опухоли. Nat. Биотехнология . 34 , 547–555 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 93.

    Кинде, И., Ву, Дж., Пападопулос, Н., Кинзлер, К. В. и Фогельштейн, Б. Обнаружение и количественная оценка редких мутаций с массовым параллельным секвенированием. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 9530–9535 (2011).

    ADS PubMed Google ученый

  • 94.

    Siravegna, G., Marsoni, S., Siena, S. & Bardelli, A. Интеграция жидкостной биопсии в лечение рака. Nat. Преподобный Clin. Онкол . 14 , 531–548 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 95.

    Abbosh, C. et al. Филогенетический анализ цтДНК показывает эволюцию рака легких на ранней стадии. Природа 545 , 446–451 (2017).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 96.

    Cohen, J. D. et al. Выявление и локализация хирургически резектабельных раковых опухолей с помощью анализа крови на несколько аналитов. Наука 359 , 926–930 (2018).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 97.

    Klein, E.A. et al. Разработка комплексного анализа внеклеточной ДНК (вкДНК) для раннего выявления нескольких типов опухолей: исследование «Атлас бесклеточного генома» (CCGA). Дж.Clin. Онкол . 36 , 12021 (2018).

    Google ученый

  • 98.

    Bettegowda, C. et al. Обнаружение циркулирующей опухолевой ДНК на ранних и поздних стадиях злокачественных новообразований человека. Sci. Пер. Med . 6 , 224ра24 (2014).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 99.

    Ван А. З., Лангер Р. и Фарохзад О. С. Доставка наночастиц противораковых препаратов. Annu. Ред. Med . 63 , 185–198 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 100.

    Lancet, J. E. et al. Липосома CPX-351 (цитарабин и даунорубицин) для инъекций по сравнению с традиционным цитарабином плюс даунорубицин у пожилых пациентов с впервые диагностированным вторичным острым миелоидным лейкозом. J. Clin. Онкол . 36 , 2684–2692 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 101.

    Thomas, E. D. et al. Трансплантация костного мозга при остром нелимфобластном лейкозе в первой ремиссии. N. Engl. J. Med . 301 , 597–599 (1979).

    CAS PubMed Google ученый

  • 102.

    Peters, W. P. et al. Проспективное рандомизированное сравнение химиотерапии высокими дозами с поддержкой стволовыми клетками и химиотерапией средней дозой после операции и адъювантной химиотерапией у женщин с первичным раком молочной железы высокого риска: отчет CALGB 9082, SWOG 9114 и NCIC MA-13. J. Clin. Онкол . 23 , 2191–2200 (2005).

    PubMed Google ученый

  • 103.

    Jonas, O. et al. Имплантируемое микроустройство для проведения высокопроизводительных тестов in vivo на лекарственную чувствительность опухолей. Sci. Пер. Med . 7 , 284ра57 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 104.

    Кемени, Н. Э. и Гонен, М.Инфузия печеночной артерии после резекции печени. N. Engl. J. Med . 352 , 734–735 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 105.

    Бек, А., Гетч, Л., Дюмонте, С. и Корвайя, Н. Стратегии и проблемы для следующего поколения конъюгатов антитело-лекарственное средство. Nat. Rev. Drug Discov . 16 , 315–337 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 106.

    Modi, S. et al. Трастузумаб дерукстекан (DS-8201a) у субъектов с раком молочной железы с низким уровнем экспрессии HER2: обновленные результаты большого исследования фазы 1. Cancer Res . 79 , абстр. P6–17–02 (2019).

    Google ученый

  • 107.

    Robert, C. et al. Ниволумаб при ранее нелеченой меланоме без мутации BRAF . N. Engl. J. Med . 372 , 320–330 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 108.

    Le, D. T. et al. Дефицит репарации несоответствия предсказывает ответ солидных опухолей на блокаду PD-1. Наука 357 , 409–413 (2017).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 109.

    Hellmann, M. D. et al. Ниволумаб плюс ипилимумаб при раке легких с высокой мутационной нагрузкой опухоли. N. Engl. J. Med . 378 , 2093–2104 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 110.

    Vogel, C. L. et al. Эффективность и безопасность трастузумаба в качестве единственного агента в лечении первой линии метастатического рака молочной железы с повышенной экспрессией HER2 . J. Clin. Онкол . 20 , 719–726 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 111.

    Baselga, J. et al. Пертузумаб плюс трастузумаб плюс доцетаксел при метастатическом раке молочной железы. N. Engl. J. Med . 366 , 109–119 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 112.

    Soria, J. C. et al. Осимертиниб при необработанном EGFR -мутировавшем распространенном немелкоклеточном раке легкого. N. Engl. J. Med . 378 , 113–125 (2018). Это клиническое испытание и следующее (ссылка 113) продемонстрировали превосходство более эффективных и специфичных для мутантов TKI в качестве лечения первой линии по сравнению с TKI первого поколения в EGFR -мутированных и ALK — перенесенный NSCLC .

    CAS PubMed Google ученый

  • 113.

    Peters, S. et al. Сравнение алектиниба и кризотиниба при нелеченом ALK -положительном немелкоклеточном раке легкого. N. Engl. J. Med . 377 , 829–838 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 114.

    Wylie, A. A. et al. Аллостерический ингибитор ABL001 обеспечивает двойное нацеливание на BCR-ABL1. Природа 543 , 733–737 (2017).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 115.

    Moore, K. et al. Поддерживающая терапия олапарибом у пациентов с недавно диагностированным прогрессирующим раком яичников. N. Engl. J. Med . 379 , 2495–2505 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 116.

    Mirza, M. R. et al. Поддерживающая терапия нирапарибом при рецидивирующем раке яичников, чувствительном к платине. N. Engl. J. Med . 375 , 2154–2164 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 117.

    André, F. et al. Алпелисиб для PIK3CA -мутированный, распространенный рак молочной железы, положительный по рецепторам гормонов. N. Engl. J. Med . 380 , 1929–1940 (2019).

    PubMed Google ученый

  • 118.

    Hopkins, B.D. et al. Подавление инсулиновой обратной связи увеличивает эффективность ингибиторов PI3K. Природа 560 , 499–503 (2018).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 119.

    Roberts, A. W. et al. Нацеливание на BCL2 с помощью venetoclax при рецидиве хронического лимфолейкоза. N. Engl. J. Med . 374 , 311–322 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 120.

    Garcia-Murillas, I.и другие. Отслеживание мутаций в циркулирующей опухолевой ДНК позволяет прогнозировать рецидив рака груди на ранней стадии. Sci. Пер. Med . 7 , 302ра133 (2015).

    PubMed Google ученый

  • 121.

    Abbosh, C., Birkbak, N. J. & Swanton, C. Ранняя стадия НМРЛ — проблемы для проведения скрининга на основе цДНК и обнаружения MRD. Nat. Преподобный Clin. Онкол . 15 , 577–586 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 122.

    Dawson, S.J. et al. Анализ циркулирующей опухолевой ДНК для мониторинга метастатического рака груди. N. Engl. J. Med . 368 , 1199–1209 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 123.

    Corcoran, R. B. et al. Комбинированное ингибирование BRAF и MEK с дабрафенибом и траметинибом при BRAFV600 -мутантном колоректальном раке. J. Clin. Онкол . 33 , 4023–4031 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 124.

    Rizvi, N.A. et al. Дурвалумаб с тремелимумабом или без него по сравнению с химиотерапией на основе платины в качестве лечения первой линии метастатического немелкоклеточного рака легкого: МИСТИК. Ann. Онкол . 29 , абстр. LBA6 (2018).

    Google ученый

  • 125.

    Johnson, P. et al. Адаптированное лечение под контролем промежуточного ПЭТ-КТ при прогрессирующей лимфоме Ходжкина. N. Engl. J. Med . 374 , 2419–2429 (2016).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 126.

    Murtaza, M. et al. Мультифокальная клональная эволюция, охарактеризованная с использованием циркулирующей опухолевой ДНК в случае метастатического рака молочной железы. Nat. Коммуна . 6 , 8760 (2015).

    ADS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 127.

    Diehl, F. et al. Циркулирующая мутантная ДНК для оценки динамики опухоли. Nat. Med . 14 , 985–990 (2008).

    CAS PubMed Google ученый

  • 128.

    Murtaza, M. et al. Неинвазивный анализ приобретенной устойчивости к терапии рака путем секвенирования ДНК плазмы. Природа 497 , 108–112 (2013).

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 129.

    Forshew, T. et al. Неинвазивная идентификация и мониторинг раковых мутаций с помощью целевого глубокого секвенирования ДНК плазмы. Sci. Пер. Med . 4 , 136ra68 (2012).

    PubMed Google ученый

  • 130.

    Misale, S. et al. Появление мутации KRAS и приобретенная устойчивость к терапии анти-EGFR при колоректальном раке. Природа 486 , 532–536 (2012).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 131.

    Kuang, Y.и другие. Неинвазивное обнаружение EGFR T790M при немелкоклеточном раке легкого, устойчивом к гефитинибу или эрлотинибу. Clin. Cancer Res . 15 , 2630–2636 (2009). Это трансляционное исследование показало возможность использования цтДНК плазмы для обнаружения EGFR T790M мутаций у пациентов с EGFR -мутировавших НМРЛ, которые прогрессировали на гефитинибе или эрлотинибе .

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 132.

    Guernet, A. et al. CRISPR-штрих-кодирование для моделирования внутриопухолевой генетической гетерогенности и функционального анализа мутаций онкогенных драйверов. Мол. Ячейка 63 , 526–538 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 133.

    Wu, Y. L. et al. Сравнение осимертиниба и пеметрекседа с платиной при распространенном НМРЛ с положительным результатом мутации T790M (AURA3): анализ ctDNA плазмы. J. Thorac. Онкол . 12 , S386 (2017).

    Google ученый

  • 134.

    Diaz, L.A. Jr et al. Молекулярная эволюция приобретенной устойчивости к целевой блокаде EGFR при колоректальном раке. Природа 486 , 537–540 (2012).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 135.

    Rodrik-Outmezguine, V.S. et al. Ингибирование киназы mTOR вызывает зависимую от обратной связи двухфазную регуляцию передачи сигналов AKT. Рак Дисков . 1 , 248–259 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 136.

    Chandarlapaty, S. et al. Ингибирование AKT снимает подавление по обратной связи экспрессии и активности рецепторной тирозинкиназы. Cancer Cell 19 , 58–71 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 137.

    Lito, P. et al. Ослабление глубокого подавления обратной связи митогенных сигналов ингибиторами RAF снижает их активность в меланомах BRAFV600E. Cancer Cell 22 , 668–682 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 138.

    Johannessen, C. M. et al. Программа клонирования меланоцитов придает устойчивость к ингибированию пути киназы MAP. Природа 504 , 138–142 (2013).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 139.

    Wagle, N. et al. Изменения пути киназы MAP у пациентов с мутантной меланомой BRAF с приобретенной устойчивостью к комбинированному ингибированию RAF / MEK. Рак Дисков . 4 , 61–68 (2014).

    CAS PubMed Google ученый

  • 140.

    Van Allen, E.M. et al.Генетический ландшафт клинической устойчивости к ингибированию RAF при метастатической меланоме. Рак Дисков . 4 , 94–109 (2014).

    PubMed Google ученый

  • 141.

    Bosch, A. et al. Ингибирование PI3K приводит к усилению функции рецепторов эстрогена и зависимости при раке молочной железы, положительном по рецепторам гормонов. Sci. Пер. Med . 7 , 283ра51 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 142.

    Toska, E. et al. Путь PI3K регулирует ER-зависимую транскрипцию при раке груди через эпигенетический регулятор KMT2D. Наука 355 , 1324–1330 (2017).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 143.

    Пеер Д. и Хакохен Н. Принципы и стратегии разработки сетевых моделей рака. Cell 144 , 864–873 (2011).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 144.

    Гомес Техеда Занудо, Дж., Скалтрити, М. и Альберт, Р. Подход к сетевому моделированию для выяснения механизмов лекарственной устойчивости и прогнозирования комбинаторного лекарственного лечения рака груди. Рак Конверг . 1 , 5 (2017).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 145.

    Drilon, A. et al. Эффективность ларотректиниба при TRK положительных раковых опухолях у взрослых и детей. N. Engl.J. Med . 378 , 731–739 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 146.

    Drilon, A. et al. Ингибитор TRK-киназы следующего поколения преодолевает приобретенную устойчивость к предшествующему ингибированию TRK-киназы у пациентов с солидными опухолями, позитивными по слиянию TRK. Рак Дисков . 7 , 963–972 (2017). Это клиническое испытание демонстрирует активность LOXO-195, ингибитора TRK следующего поколения, который нацелен на мутанты TRK-фронта растворителя и киназного домена, и демонстрирует возможность разработки ингибиторов следующего поколения в режиме реального времени для борьбы с приобретенной резистентностью .

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 147.

    Finn, R. S. et al. Палбоциклиб и летрозол при запущенном раке молочной железы. N. Engl. J. Med . 375 , 1925–1936 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 148.

    Farmer, H. et al. Нацеливание на дефект репарации ДНК в мутантных клетках BRCA в качестве терапевтической стратегии. Природа 434 , 917–921 (2005). Это был один из первых отчетов об использовании синтетической летальности при раке за счет ингибирования PARP в BRCA -мутантных клетках .

    ADS CAS PubMed Google ученый

  • 149.

    О’Нил, Н. Дж., Бейли, М. Л. и Хитер, П. Синтетическая летальность и рак. Nat. Ред. Genet . 18 , 613–623 (2017).

    PubMed Google ученый

  • 150.

    Мор, С. Э., Смит, Дж. А., Шаму, К. Э., Ноймюллер, Р. А. и Перримон, Н. Скрининг РНКи достигает совершеннолетия: усовершенствованные методы и дополнительные подходы. Nat. Rev. Mol. Ячейка Биол . 15 , 591–600 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 151.

    Ван, Т., Вэй, Дж. Дж., Сабатини, Д.М. и Ландер, Э. С. Генетический скрининг в клетках человека с использованием системы CRISPR – Cas9. Наука 343 , 80–84 (2014). Насколько нам известно, это и следующие исследования (ссылка 152) являются первыми синтетическими скринингами летальности на основе CRISPR – Cas9, в которых был проведен скрининг на устойчивость к химиотерапии и таргетной терапии .

    ADS CAS Google ученый

  • 152.

    Shalem, O. et al. Скрининг нокаута CRISPR – Cas9 в масштабе генома в клетках человека. Наука 343 , 84–87 (2014).

    ADS CAS Google ученый

  • 153.

    Patel, S.J. et al. Идентификация основных генов для иммунотерапии рака. Природа 548 , 537–542 (2017).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 154.

    Burr, M. L. et al. CMTM6 поддерживает экспрессию PD-L1 и регулирует противоопухолевый иммунитет. Природа 549 , 101–105 (2017).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 155.

    Pan, D. et al. Главный регулятор хроматина определяет устойчивость опухолевых клеток к опосредованному Т-клетками уничтожению. Наука 359 , 770–775 (2018).

    ADS CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 156.

    Макдональд, Э. Р. III и др. Project DRIVE: сборник зависимостей от рака и синтетических летальных связей, выявленных в результате широкомасштабного глубокого скрининга РНКи. Cell 170 , 577–592 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 157.

    Черняк А. и др. Составление карты зависимости от рака. Cell 170 , 564–576 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 158.

    Эшворт, А. и Лорд, К. Дж. Синтетические летальные методы лечения рака: что будет дальше после ингибиторов PARP? Nat. Преподобный Clin. Онкол . 15 , 564–576 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 159.

    Тэннок, И. Ф. и Хикман, Дж. А. Пределы персонализированной медицины рака. N. Engl. J. Med . 375 , 1289–1294 (2016).

    PubMed Google ученый

  • 160.

    Haque, I. S. & Elemento, O. Проблемы использования ctDNA для раннего выявления рака. Препринт на bioRxiv https://www.biorxiv.org/content/10.1101/237578v1 (2017).

  • 161.

    Imperiale, T. F. et al. Многоцелевой анализ ДНК стула для скрининга колоректального рака. N. Engl. J. Med . 370 , 1287–1297 (2014).

    CAS PubMed Google ученый

  • 162.

    Кинде, И.и другие. Оценка ДНК из теста Папаниколау для выявления рака яичников и эндометрия. Sci. Пер. Med . 5 , 167ра4 (2013).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 163.

    Андерхилл, Х. Р. и др. Длина фрагмента циркулирующей опухолевой ДНК. PLoS Genet . 12 , e1006162 (2016).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 164.

    Lehmann-Werman, R. et al. Идентификация тканеспецифической гибели клеток с использованием паттернов метилирования циркулирующей ДНК. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , E1826 – E1834 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 165.

    Снайдер М. В., Кирчер М., Хилл А. Дж., Даза Р. М. и Шендуре Дж. Бесклеточная ДНК включает в себя нуклеосомный след in vivo, который определяет ее происхождение из тканей. Cell 164 , 57–68 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 166.

    Bowman, R. L., Busque, L. & Levine, R. L. Клональный гематопоэз и эволюция к гематопоэтическим злокачественным новообразованиям. Cell Stem Cell 22 , 157–170 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 167.

    Chan, K. C. A. et al. Анализ ДНК вируса Эпштейна-Барра в плазме для выявления рака носоглотки. N. Engl. J. Med . 377 , 513–522 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 168.

    Heitzer, E. et al. Связанные с опухолью изменения количества копий в обращении пациентов с раком простаты, идентифицированные с помощью полногеномного секвенирования. Геном Мед . 5 , 30 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 169.

    Romanel, A. et al. Плазменный АР и абиратерон-резистентный рак простаты. Sci. Пер. Med . 7 , 312рэ10 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • Негенетические механизмы терапевтической устойчивости при раке

  • 1.

    Скотт, А.М., Волчок, Дж. Д. и Олд, Л. Дж. Антитела-терапия рака. Nat. Rev. Cancer 12 , 278–287 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 2.

    Mayes, P. A., Hance, K. W. & Hoos, A. Перспективы и проблемы развития иммунных агонистических антител при раке. Nat. Rev. Drug. Discov. 17 , 509–527 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 3.

    Смагло, Б. Г., Альдегайтер, Д. и Вайнер, Л. М. Разработка иммуноконъюгатов для таргетной терапии рака. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 11 , 637–648 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 4.

    Мерик-Бернстам, Ф. и Миллс, Г. Б. Преодоление проблем внедрения персонализированной терапии рака. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 9 , 542–548 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 5.

    Fong, C. Y. et al. Устойчивость к ингибиторам BET возникает из стволовых клеток лейкемии. Природа 525 , 538–542 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 6.

    Kim, C. et al. Эволюция химиорезистентности при тройном отрицательном раке молочной железы, очерченная одноклеточным секвенированием. Ячейка 173 , 879–893.e13 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 7.

    Писко, А.О. и Хуанг, С. Негенетическая пластичность раковых клеток и обусловленная терапией стволовость при рецидиве опухоли: «То, что меня не убивает, меня укрепляет». руб. J. Cancer 112 , 1725–1732 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 8.

    Shlush, L. I. et al. Отслеживание происхождения рецидива острого миелоидного лейкоза до стволовых клеток. Природа 547 , 104–108 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 9.

    Hugo, W. et al. Негеномная и иммунная эволюция меланомы, приобретающей устойчивость к MAPKi. Cell 162 , 1271–1285 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 10.

    Dobson, S.M. et al. Субклоны скрытой диагностики с рецидивом при остром лейкозе линии B устойчивы к лекарствам и обладают различными метаболическими программами. Рак Discov. 10 , 568–587 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 11.

    DeNicola, G.M. et al. Транскрипция Nrf2, индуцированная онкогеном, способствует детоксикации АФК и канцерогенезу. Природа 475 , 106–109 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 12.

    Nakasone, E. S. et al. Визуализация взаимодействий опухоль-строма во время химиотерапии показывает вклад микросреды в резистентность. Cancer Cell 21 , 488–503 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 13.

    Розенцвейг, С. А. Приобретенная устойчивость к лекарственным средствам, направленным на рецепторные тирозинкиназы. Biochem. Pharmacol. 83 , 1041–1048 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 14.

    Ким, Т. К., Хербст, Р. С. и Чен, Л.Определение и понимание адаптивной резистентности в иммунотерапии рака. Trends Immunol. 39 , 624–631 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 15.

    Beltran, H. et al. Полное экзомное секвенирование метастатического рака и биомаркеры ответа на лечение. JAMA Oncol. 1 , 466–474 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 16.

    Погребняк, К. Л. и Кертис, К. Использование эволюции опухоли для обхода устойчивости. Trends Genet. 34 , 639–651 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 17.

    Sharma, S. V. et al. Опосредованное хроматином обратимое состояние лекарственной толерантности в субпопуляциях раковых клеток. Cell 141 , 69–80 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Menon, D. R. et al. Вызванная стрессом ранняя врожденная реакция вызывает множественную лекарственную толерантность при меланоме. Онкоген 34 , 4545 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 19.

    Dallas, N.A. et al. Химиорезистентные клетки колоректального рака, фенотип раковых стволовых клеток и повышенная чувствительность к ингибированию рецепторов инсулиноподобного фактора роста I. Cancer Res. 69 , 1951–1957 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 20.

    Xue, Z. et al. Идентификация раковых стволовых клеток в линии клеток рака желудка SGC7901, предварительно обработанной винкристином. J. Cell Biochem. 113 , 302–312 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 21.

    Pirozzi, G. et al. Переход от эпителия к мезенхиме за счет индукции TGFbeta-1 увеличивает характеристики стволовости в клеточной линии первичного немелкоклеточного рака легкого. PLoS ONE 6 , e21548 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 22.

    Gupta, P. B. et al. Стохастические переходы между состояниями приводят к фенотипическому равновесию в популяциях раковых клеток. Cell 146 , 633–644 (2011).

    CAS PubMed Google ученый

  • 23.

    Поляк, К., Вайнберг, Р.A. Переходы между эпителиальным и мезенхимальным состояниями: приобретение признаков злокачественных и стволовых клеток. Nat. Rev. Cancer 9 , 265–273 (2009).

    CAS PubMed Google ученый

  • 24.

    Сингх А. и Сеттлман Дж. ЕМТ, раковые стволовые клетки и лекарственная устойчивость: новая ось зла в войне с раком. Онкоген 29 , 4741–4751 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 25.

    Хук, К. С. и Годинг, С. Р. Раковые стволовые клетки против переключения фенотипа при меланоме. Pigment Cell Melanoma Res. 23 , 746–759 (2010).

    CAS PubMed Google ученый

  • 26.

    Кемпер, К., де Гое, П. Л., Пипер, Д. С. и ван Амеронген, Р. Переключение фенотипа: пластичность опухолевых клеток как механизм сопротивления и мишень для терапии. Cancer Res. 74 , 5937–5941 (2014).

    CAS PubMed Google ученый

  • 27.

    Shaffer, S. M. et al. Изменчивость редких клеток и лекарственное перепрограммирование как способ лекарственной устойчивости рака. Природа 546 , 431–435 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 28.

    Rambow, F. et al. К минимальной остаточной терапии, направленной на заболевание при меланоме. Cell 174 , 843–855 e19 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 29.

    Boshuizen, J. et al. Совместное нацеливание на гетерогенность меланомы с помощью конъюгата антитело AXL-лекарственное средство и ингибиторов BRAF / MEK. Nat. Med. 24 , 203–212 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 30.

    Ли, Дж.H. et al. Подавление транскрипции MHC класса I и де-дифференцировка меланомы при устойчивости к ингибированию PD-1. Nat. Commun. 11 , 1897 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 31.

    Koyama, S. et al. Адаптивная устойчивость к терапевтической блокаде PD-1 связана с активацией альтернативных иммунных контрольных точек. Nat. Commun. 7 , 10501 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 32.

    Fallahi-Sichani, M. et al. Адаптивная устойчивость клеток меланомы к ингибированию RAF посредством обратимой индукции медленно делящегося де-дифференцированного состояния. Мол. Syst. Биол. 13 , 905 (2017).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 33.

    Биггер Дж. Лечение стафилококковых инфекций пенициллином путем периодической стерилизации. Ланцет 244 , 497–500 (1944).

    Google ученый

  • 34.

    Холден Д. В. Микробиология. Персистер разоблачен. Наука 347 , 30–32 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 35.

    Su, Y. et al. Анализ отдельных клеток позволяет определить переходное состояние клеток и динамику передачи сигналов, связанных с лекарственной устойчивостью меланомы. Proc. Natl Acad. Sci. США 114 , 13679–13684 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 36.

    Tsoi, J. et al. Многоступенчатая дифференциация определяет подтипы меланомы с различной уязвимостью к железозависимому окислительному стрессу, вызванному лекарствами. Cancer Cell 33 , 890–904.e5 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 37.

    Ding, L. et al. Клональная эволюция при рецидиве острого миелоидного лейкоза, выявленная с помощью полногеномного секвенирования. Природа 481 , 506–510 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 38.

    Garg, M. et al. Профилирование соматических мутаций при остром миелоидном лейкозе с помощью FLT3-ITD при диагностике и рецидиве. Кровь 126 , 2491–2501 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 39.

    Li, S. et al. Четкая эволюция и динамика эпигенетической и генетической гетерогенности при остром миелоидном лейкозе. Nat. Med. 22 , 792–799 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 40.

    Shiba, N. et al. Секвенирование всего экзома выявляет спектр мутаций генов и паттерны клональной эволюции при остром миелоидном лейкозе у детей. руб. J. Haematol. 175 , 476–489 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 41.

    Rizos, H. et al. Механизмы устойчивости к ингибиторам BRAF при метастатической меланоме: спектр и клиническое влияние. Clin. Cancer Res. 20 , 1965–1977 (2014).

    CAS PubMed Google ученый

  • 42.

    Shi, H. et al. Новый мутант AKT1 усиливает адаптивный ответ меланомы на ингибирование BRAF. Рак Discov. 4 , 69–79 (2014).

    CAS PubMed Google ученый

  • 43.

    Boumahdi, S. & de Sauvage, F. J. Большой выход: пластичность опухолевых клеток при устойчивости к таргетной терапии. Nat. Rev. Drug Discov. 19 , 39–56 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 44.

    Bell, C.C. et al. Нацеленное переключение энхансера преодолевает негенетическую устойчивость к лекарствам при остром миелоидном лейкозе. Nat. Commun. 10 , 2723 (2019).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 45.

    Chen, A. F. et al. GRHL2-зависимое переключение энхансеров поддерживает транскрипционную подсеть плюрипотентных стволовых клеток после выхода из наивной плюрипотентности. Cell Stem Cell 23 , 226–238.e4 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 46.

    Kieffer-Kwon, K. R. et al. Карты взаимодействия регуляторных доменов генов мышей раскрывают основные принципы регуляции транскрипции. Cell 155 , 1507–1520 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 47.

    Iniguez, A. B. et al. Устойчивость к эпигенетической целевой терапии порождает уязвимость опухолевых клеток, связанную с ремоделированием энхансера. Cancer Cell 34 , 922–938.e7 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 48.

    Hinohara, K. et al. Активность гистон-деметилазы KDM5 связывает клеточную транскриптомную гетерогенность с терапевтической резистентностью. Cancer Cell 34 , 939–953.e9 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 49.

    Liau, B. B. et al. Адаптивное ремоделирование хроматина влияет на пластичность стволовых клеток глиобластомы и устойчивость к лекарствам. Cell Stem Cell 20 , 233–246.e7 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 50.

    Zawistowski, J. S. et al. Ремоделирование усилителя во время адаптивного обхода ингибирования MEK ослабляется фармакологическим воздействием на комплекс P-TEFb. Рак Discov. 7 , 302–321 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 51.

    Stergachis, A. B. et al. Судьба развития и клеточная зрелость закодированы в ландшафтах регуляторной ДНК человека. Cell 154 , 888–903 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 52.

    Пастушенко И. и др. Выявление переходных состояний опухоли при ЭМП. Природа 556 , 463–468 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 53.

    Puisieux, A., Pommier, R.M., Morel, A.P. и Lavial, F. Податливость клеток и многоступенчатый процесс туморогенеза. Cancer Cell 33 , 164–172 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 54.

    Morel, A. P. et al. Связанная со стволовостью ось ZEB1-MSRB3 регулирует клеточную податливость и стабильность генома рака молочной железы. Nat. Med. 23 , 568–578 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 55.

    Flavahan, W. A., Gaskell, E. & Bernstein, B. E. Эпигенетическая пластичность и признаки рака. Наука 357 , eaal2380 (2017).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 56.

    Sanchez-Danes, A. et al. Популяция опухоли LGR5 с медленным циклом опосредует рецидив базальноклеточной карциномы после терапии. Природа 562 , 434–438 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 57.

    Ханахан Д. и Вайнберг Р. А. Признаки рака: следующее поколение. Cell 144 , 646–674 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 58.

    Umkehrer, C. et al. Выделение клонов живых клеток из популяций со штрих-кодом с использованием CRISPRa-индуцибельных репортеров. Nat. Biotechnol. https://doi.org/10.1038/s41587-020-0614-0 (2020).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 59.

    Moudgil, A. et al. Транспозоны с самооценкой позволяют одновременно считывать экспрессию генов и связывание факторов транскрипции в отдельных клетках. Ячейка 182 , 992–1008.e21 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 60.

    Weinreb, C., Rodriguez-Fraticelli, A., Camargo, F. D. & Klein, A.M. Отслеживание происхождения в транскрипционных ландшафтах связывает состояние с судьбой во время дифференциации. Наука 367 , eaaw3381 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 61.

    Russo, M. et al. Адаптивная изменчивость колоректального рака в ответ на таргетную терапию. Наука 366 , 1473–1480 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 62.

    Cipponi, A. et al. Передача сигналов MTOR управляет мутагенезом, вызванным стрессом, облегчая адаптивную эволюцию рака. Наука 368 , 1127–1131 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 63.

    Кадоч С. Разнообразные составы и функции машин ремоделирования хроматина при раке. Sci. Transl Med. 11 , eaay1018 (2019).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 64.

    Agarwal, R. et al. Динамический молекулярный мониторинг показывает, что мутации SWI-SNF опосредуют резистентность к ибрутинибу плюс венетоклакс при лимфоме из клеток мантии. Nat. Med. 25 , 119–129 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 65.

    Xu, G. et al. ARID1A определяет идентичность просвета и терапевтический ответ при эстроген-рецептор-положительном раке молочной железы. Nat. Genet. 52 , 198–207 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 66.

    Нагараджан, С.и другие. ARID1A влияет на активность HDAC1 / BRD4, внутреннюю пролиферативную способность и реакцию на лечение рака груди. Nat. Genet. 52 , 187–197 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 67.

    Quintanal-Villalonga, A. et al. Пластичность клонов при раке: общий путь терапевтической устойчивости. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 17 , 360–371 (2020).

    PubMed Google ученый

  • 68.

    Озер, М. Г., Нидерст, М. Дж., Секвист, Л. В. и Энгельман, Дж. А. Трансформация немелкоклеточного рака легкого в мелкоклеточный рак легкого: молекулярные драйверы и клетки происхождения. Ланцет Онкол. 16 , e165 – e172 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 69.

    Дэвис А. Х., Белтран Х. и Зубейди А. Клеточная пластичность и нейроэндокринный фенотип при раке простаты. Nat. Преподобный Урол. 15 , 271–286 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 70.

    Biehs, B. et al. Переключатель идентификации клеток позволяет остаточному BCC выжить при ингибировании пути Hedgehog. Природа 562 , 429–433 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 71.

    Sutherland, K. D. et al. Клетка происхождения мелкоклеточного рака легкого: инактивация Trp53 и Rb1 в различных типах клеток легкого взрослой мыши. Cancer Cell 19 , 754–764 (2011).

    CAS PubMed Google ученый

  • 72.

    Sutherland, K. D. et al. Множественные клетки происхождения мутантной K-Ras-индуцированной аденокарциномы легких мыши. Proc. Natl Acad. Sci. США 111 , 4952–4957 (2014).

    CAS PubMed Google ученый

  • 73.

    Lin, C. et al. Клетки альвеолярного типа II обладают способностью инициировать развитие опухоли легких. PLoS ONE 7 , e53817 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 74.

    George, J. et al. Обширные геномные профили мелкоклеточного рака легкого. Природа 524 , 47–53 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 75.

    Lee, J. K. et al. Клональный анамнез и генетические предикторы трансформации аденокарцином легких в мелкоклеточные карциномы. J. Clin. Онкол. 35 , 3065–3074 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 76.

    Imielinski, M. et al. Картирование отличительных признаков аденокарциномы легких с массовым параллельным секвенированием. Cell 150 , 1107–1120 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 77.

    Miettinen, P. J. et al.Незрелость эпителия и полиорганная недостаточность у мышей, лишенных рецептора эпидермального фактора роста. Nature 376 , 337–341 (1995).

    CAS PubMed Google ученый

  • 78.

    Sequist, L. V. et al. Генотипическая и гистологическая эволюция рака легких, приобретающего устойчивость к ингибиторам EGFR. Sci. Transl Med. 3 , 75ра26 (2011).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 79.

    Takegawa, N. et al. Трансформация аденокарциномы с положительной перегруппировкой ALK в мелкоклеточный рак легкого в сочетании с приобретенной устойчивостью к алектинибу. Ann. Онкол. 27 , 953–955 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 80.

    Адельштейн, Д. Дж., Томашефски, Дж. Ф. Мл. Сноу, Н. Дж., Хорриган, Т. П. и Хайнс, Дж. Д. Смешанный мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого. Сундук 89 , 699–704 (1986).

    CAS PubMed Google ученый

  • 81.

    Marcoux, N. et al. EGFR-мутантные аденокарциномы, которые трансформируются в мелкоклеточный рак легкого и другие нейроэндокринные карциномы: клинические результаты. J. Clin. Онкол. 37 , 278–285 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 82.

    Ku, S. Y. et al. Rb1 и Trp53 взаимодействуют для подавления пластичности клонов рака простаты, метастазирования и устойчивости к антиандрогенам. Наука 355 , 78–83 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 83.

    Mu, P. et al. SOX2 способствует пластичности клонов и устойчивости к антиандрогенам при раке простаты с дефицитом TP53 и RB1. Наука 355 , 84–88 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 84.

    Вальтер Д.M. et al. RB ограничивает верность клонов и множественные стадии прогрессирования и метастазирования опухоли. Nature 569 , 423–427 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 85.

    Park, J. W. et al. Перепрограммирование нормальных эпителиальных тканей человека в общую, смертельную линию нейроэндокринного рака. Наука 362 , 91–95 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 86.

    Dardenne, E. et al. N-Myc индуцирует EZh3-опосредованную программу транскрипции, приводящую к нейроэндокринному раку простаты. Cancer Cell 30 , 563–577 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 87.

    Burr, M. L. et al. Эволюционно консервативная функция polycomb заглушает путь презентации антигена MHC класса I и делает возможным уклонение от иммунитета при раке. Cancer Cell 36 , 385–401.e8 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 88.

    Bernards, R., Dessain, S.K. & Weinberg, R.A. Амплификация N-myc вызывает понижающую модуляцию экспрессии антигена MHC класса I в нейробластоме. Cell 47 , 667–674 (1986).

    CAS PubMed Google ученый

  • 89.

    Restifo, N.P. et al. Выявление раковых заболеваний человека, дефицитных по процессингу антигена. J. Exp. Med. 177 , 265–272 (1993).

    CAS PubMed Google ученый

  • 90.

    Paulson, K. G. et al. Приобретенная устойчивость рака к комбинированной иммунотерапии из-за потери транскрипции HLA класса I. Nat. Commun. 9 , 3868 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 91.

    Агудо, Дж.и другие. Стволовые клетки покоящихся тканей ускользают от иммунного надзора. Иммунитет 48 , 271–285.e5 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 92.

    Landsberg, J. et al. Меланомы сопротивляются Т-клеточной терапии за счет индуцированной воспалением обратимой дедифференцировки. Природа 490 , 412–416 (2012).

    CAS PubMed Google ученый

  • 93.

    Mehta, A. et al. Устойчивость к иммунотерапии за счет дедифференцировки, вызванной воспалением. Рак Discov. 8 , 935–943 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 94.

    Majzner, R.G. & Mackall, C.L. Ускользание опухолевого антигена при терапии CAR Т-клетками. Рак Discov. 8 , 1219–1226 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 95.

    Maude, S. L. et al. Т-клетки химерного антигенного рецептора для устойчивой ремиссии при лейкемии. N. Engl. J. Med. 371 , 1507–1517 (2014).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 96.

    Maude, S. L. et al. Устойчивые ремиссии Т-лимфоцитов, модифицированных CD19-специфическим химерным антигенным рецептором (CAR), у детей с рецидивирующим / рефрактерным ОЛЛ. J. Clin. Онкол. 34 , 3011–3011 (2016).

    Google ученый

  • 97.

    Park, J.H. et al. Долгосрочное наблюдение за терапией CD19 CAR при остром лимфобластном лейкозе. N. Engl. J. Med. 378 , 449–459 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 98.

    Gardner, R. et al. Приобретение CD19-негативного миелоидного фенотипа позволяет иммунному ускользать от MLL-реаранжированного B-ALL от терапии CD19 CAR-T-клетками. Кровь 127 , 2406–2410 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 99.

    Turtle, C.J. et al. CD19 CAR-T-клетки определенного состава CD4 +: CD8 + у взрослых пациентов с В-клеточным ОЛЛ. J. Clin. Инвестировать. 126 , 2123–2138 (2016).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 100.

    Андерссон, А.K. et al. Пейзаж соматических мутаций при острых лимфобластных лейкозах младенцев с перестройкой MLL. Nat. Genet. 47 , 330–337 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 101.

    Исследовательская сеть Атласа генома рака. Геномные и эпигеномные ландшафты острого миелоидного лейкоза взрослых de novo. N. Engl. J. Med. 368 , 2059–2074 (2013).

    PubMed Central Google ученый

  • 102.

    Гривз, М. Когда одна мутация — это все, что нужно. Cancer Cell 27 , 433–434 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 103.

    Кривцов А.В. и др. Трансформация коммитированных предшественников в стволовые клетки лейкемии, инициированная MLL-AF9. Природа 442 , 818–822 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 104.

    Jacoby, E. et al. Иммунное давление CD19 CAR вызывает переключение клонов B-предшественника острого лимфобластного лейкоза, проявляя присущую лейкемической пластичности. Nat. Commun. 7 , 12320 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 105.

    Zoghbi, A., Zur Stadt, U., Winkler, B., Muller, I. & Escherich, G. Смена линии происхождения при лечении блинатумомабом рецидивирующего общего острого лимфобластного лейкоза без перегруппировки MLL. Pediatr. Рак крови 64 , e26594 (2017).

    Google ученый

  • 106.

    Rayes, A., McMasters, R. L. & O’Brien, M. M. Переключение линии происхождения при MLL-реаранжированной детской лейкемии после терапии, направленной на CD19. Pediatr. Рак крови 63 , 1113–1115 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 107.

    Xue, Y. et al.Подход к подавлению эволюции устойчивости при мутантном раке BRAF (V600E). Nat. Med. 23 , 929–937 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 108.

    Гривз М. Эволюционные детерминанты рака. Рак Discov. 5 , 806–820 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 109.

    McGranahan, N. & Swanton, C. Клональная гетерогенность и эволюция опухоли: прошлое, настоящее и будущее. Cell 168 , 613–628 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 110.

    Дагого-Джек, И. и Шоу, А. Т. Неоднородность опухоли и устойчивость к терапии рака. Nat. Преподобный Clin. Онкол. 15 , 81–94 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 111.

    Чонг, С. Р. и Янне, П. А. Стремление преодолеть резистентность к терапии рака, направленной на EGFR. Nat. Med. 19 , 1389–1400 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 112.

    Thress, K. S. et al. Приобретенная мутация EGFR C797S опосредует устойчивость к AZD9291 при немелкоклеточном раке легкого, несущем EGFR T790M. Nat. Med. 21 , 560–562 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 113.

    Siravegna, G. et al. Клональная эволюция и устойчивость к блокаде EGFR в крови пациентов с колоректальным раком. Nat. Med. 21 , 827 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 114.

    Diaz, L.A. Jr. et al. Молекулярная эволюция приобретенной устойчивости к целевой блокаде EGFR при колоректальном раке. Природа 486 , 537–540 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 115.

    Миллер, Т. В., Балко, Дж. М. и Артеага, С. Л. Фосфатидилинозитол-3-киназа и устойчивость к антиэстрогенам при раке молочной железы. J. Clin. Онкол. 29 , 4452–4461 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 116.

    Christie, E. L. et al. Реверсия мутаций зародышевой линии BRCA1 / 2, обнаруженная в циркулирующей опухолевой ДНК пациентов с серозным раком яичников высокой степени. J. Clin.Онкол. 35 , 1274–1280 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 117.

    Tirosh, I. et al. Рассечение многоклеточной экосистемы метастатической меланомы с помощью одноклеточной RNA-seq. Наука 352 , 189–196 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 118.

    van Galen, P. et al. Одноклеточная РНК-Seq выявляет иерархию AML, имеющую отношение к прогрессированию заболевания и иммунитету. Ячейка 176 , 1265–1281.e24 (2019).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 119.

    Miyamoto, D. T. et al. RNA-Seq одиночных CTCs простаты участвует в неканонической передаче сигналов Wnt в устойчивость к антиандрогенам. Наука 349 , 1351–1356 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 120.

    Cheng, Y.H. et al. Hydro-Seq обеспечивает высокопроизводительное одноклеточное РНК-секвенирование циркулирующих опухолевых клеток без загрязнения. Nat. Commun. 10 , 2163 (2019).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 121.

    Baryawno, N. et al. Клеточная систематика стромы костного мозга при гомеостазе и лейкемии. Cell 177 , 1915–1932.e16 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 122.

    Rodriguez-Meira, A. et al. Выявление внутриопухолевой гетерогенности с помощью высокочувствительного анализа мутаций отдельных клеток и параллельного секвенирования РНК. Мол. Ячейка 73 , 1292–1305.e8 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 123.

    Macaulay, I.C., Ponting, C.P. & Voet, T. Одноклеточная мультиомика: множественные измерения из отдельных ячеек. Trends Genet. 33 , 155–168 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 124.

    Rozenblatt-Rosen, O. et al. Сеть атласа опухолей человека: отображение переходов опухоли в пространстве и времени с разрешением одной клетки. Cell 181 , 236–249 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 125.

    Tung, P. Y. et al. Пакетные эффекты и эффективный дизайн исследований экспрессии одноклеточных генов. Sci. Отчет 7 , 39921 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 126.

    Stahl, P. L. et al. Визуализация и анализ экспрессии генов в срезах тканей с помощью пространственной транскриптомики. Наука 353 , 78–82 (2016).

    CAS PubMed Google ученый

  • 127.

    Wang, X. et al. Трехмерное секвенирование интактных тканей транскрипционных состояний отдельных клеток. Наука 361 , eaat5691 (2018).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 128.

    Ke, R. et al. Секвенирование in situ для анализа РНК в консервированных тканях и клетках. Nat. Методы 10 , 857–860 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 129.

    Svedlund, J. et al. Создание OncoMaps на основе секвенирования in situ для пространственного определения профилей экспрессии генов диагностических и прогностических маркеров рака груди. EBioMedicine 48 , 212–223 (2019).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 130.

    Xia, C., Fan, J., Emanuel, G., Hao, J. & Zhuang, X. Профилирование пространственного транскриптома с помощью MERFISH выявляет субклеточную компартментализацию РНК и зависимую от клеточного цикла экспрессию генов. Proc. Natl Acad. Sci. США 116 , 19490–19499 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 131.

    Rapino, F. et al. Репрограммирование кодон-специфической трансляции способствует устойчивости к таргетной терапии. Природа 558 , 605–609 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 132.

    Гарсиа-Хименес, К. и Годинг, К. Р. Голодание и псевдоголодание как движущие силы метастазирования рака посредством перепрограммирования перевода. Cell Metab. 29 , 254–267 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 133.

    Jewer, M. et al. Трансляционный контроль пластичности рака груди. Nat. Commun. 11 , 2498 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 134.

    Giesen, C. et al. Мультиплексная визуализация опухолевых тканей с субклеточным разрешением методом массовой цитометрии. Nat. Методы 11 , 417–422 (2014).

    CAS PubMed Google ученый

  • 135.

    Джексон, H. W. et al. Пейзаж одноклеточной патологии рака груди. Природа 578 , 615–620 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 136.

    Schulz, D. et al. Одновременная мультиплексная визуализация мРНК и белков с субклеточным разрешением в образцах ткани рака молочной железы методом массовой цитометрии. Cell Syst. 6 , 25–36.e5 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 137.

    Saez-Ayala, M. et al. Направленное переключение фенотипа как эффективная стратегия борьбы с меланомой. Cancer Cell 24 , 105–119 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 138.

    Das Thakur, M. et al. Моделирование устойчивости к вемурафенибу при меланоме раскрывает стратегию предотвращения лекарственной устойчивости. Природа 494 , 251–255 (2013).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 139.

    Venkatesh, V. et al. Нацеленность на сигнальный путь Notch раковых стволовых клеток. Исследование стволовых клеток. 5 , 5 (2018).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 140.

    Amakye, D., Jagani, Z. & Dorsch, M. Раскрытие терапевтического потенциала пути Hedgehog при раке. Nat. Med. 19 , 1410–1422 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 141.

    Nusse, R. & Clevers, H. Передача сигналов Wnt / бета-катенина, болезнь и новые терапевтические методы. Cell 169 , 985–999 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 142.

    MacPherson, L. et al. HBO1 необходим для поддержания стволовых клеток лейкемии. Природа 577 , 266–270 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 143.

    Uckelmann, H. J. et al. Терапевтическое нацеливание на клетки прелейкемии на мышиной модели острого миелоидного лейкоза с мутантом NPM1. Наука 367 , 586–590 (2020).

    CAS PubMed Google ученый

  • 144.

    Кодд, А. С., Канасеки, Т., Ториго, Т. и Таби, З. Раковые стволовые клетки как мишени для иммунотерапии. Иммунология 153 , 304–314 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 145.

    Ши, Ю., Ду, Л., Лин, Л. и Ван, Ю. Мезенхимальные стволовые / стромальные клетки, ассоциированные с опухолью: новые терапевтические цели. Nat. Rev. Drug Discov. 16 , 35–52 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 146.

    Фридманн Анджели, Дж. П., Крыско, Д. В. и Конрад, М. Ферроптоз на перекрестке лекарственной устойчивости, вызванной раком, и уклонения от иммунитета. Nat. Rev. Cancer 19 , 405–414 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 147.

    Viswanathan, V. S. et al. Зависимость резистентного к терапии состояния раковых клеток от липидпероксидазного пути. Природа 547 , 453–457 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 148.

    Hangauer, M. J. et al. Устойчивые к лекарствам персистирующие раковые клетки уязвимы к ингибированию GPX4. Природа 551 , 247–250 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 149.

    Kinsey, C.G. et al. Защитная аутофагия, вызываемая ингибированием RAF–> MEK–> ERK, предлагает стратегию лечения рака, вызванного RAS. Nat. Med. 25 , 620–627 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 150.

    Roesch, A. et al. Преодоление внутренней множественной лекарственной устойчивости при меланоме путем блокирования митохондриальной дыхательной цепи клеток JARID1B (high) с медленным циклом. Cancer Cell 23 , 811–825 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 151.

    МакКонки, Д. Дж. Комплексная реакция на стресс и протеотоксичность в терапии рака. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 482 , 450–453 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 152.

    Rzymski, T., Milani, M., Singleton, D. C. & Harris, A. L. Роль ATF4 в регуляции аутофагии и устойчивости к лекарствам и гипоксии. Cell Cycle 8 , 3838–3847 (2009).

    CAS PubMed Google ученый

  • 153.

    Falletta, P. et al. Перепрограммирование трансляции является эволюционно законсервированным фактором фенотипической пластичности и терапевтической резистентности при меланоме. Гены. Dev. 31 , 18–33 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 154.

    Шлюева Д., Стампфель Г. и Старк А. Усилители транскрипции: от свойств к предсказаниям на уровне всего генома. Nat. Преподобный Жене. 15 , 272–286 (2014).

    CAS PubMed Google ученый

  • 155.

    Корсес, м.R. et al. Пейзаж доступности хроматина при первичном раке человека. Наука 362 , eaav1898 (2018).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 156.

    Салями, Дж. И Крюс, К. М. Удаление отходов — привлекательная стратегия для лечения рака. Наука 355 , 1163–1167 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 157.

    Михалак, Э. М., Берр, М. Л., Баннистер, А. Дж. И Доусон, М. А. Роль метилирования ДНК, РНК и гистонов в старении и раке. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 20 , 573–589 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 158.

    Tyler, D. S. et al. Click Chemistry позволяет проводить доклиническую оценку целевых эпигенетических методов лечения. Наука 356 , 1397–1401 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 159.

    Доусон, М. А. Эпигеном рака: концепции, проблемы и терапевтические возможности. Наука 355 , 1147–1152 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 160.

    Sharma, A. et al. Продольное секвенирование одноклеточной РНК первичных клеток, полученных от пациента, выявляет вызванную лекарствами неверность в иерархии стволовых клеток. Nat. Commun. 9 , 4931 (2018).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 161.

    Knoechel, B. et al. Эпигенетический механизм устойчивости к таргетной терапии при остром лимфобластном лейкозе Т-лимфоцитов. Nat. Genet. 46 , 364–370 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 162.

    Wei, A.H. et al. Поддерживающее испытание QUAZAR AML-001: результаты международного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы III CC-486 (пероральная форма азацитидина) у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в первой ремиссии. Кровь 134 , LBA-3 (2019).

    Google ученый

  • 163.

    Nowell, P.C. Клональная эволюция популяций опухолевых клеток. Science 194 , 23–28 (1976).

    CAS PubMed Google ученый

  • 164.

    Gerlinger, M. et al. Геномная архитектура и эволюция светлоклеточных почечно-клеточных карцином, определенные с помощью мультирегионального секвенирования. Nat. Genet. 46 , 225–233 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 165.

    Morrissy, A. S. et al. Пространственная неоднородность медуллобластомы. Nat. Genet. 49 , 780–788 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 166.

    Jamal-Hanjani, M. et al. Отслеживание эволюции немелкоклеточного рака легкого. N. Engl. J. Med. 376 , 2109–2121 (2017).

    CAS PubMed Google ученый

  • 167.

    Hu, Z., Li, Z., Ma, Z. & Curtis, C. Анализ клональности и времени системного распространения в парных первичных опухолях и метастазах. Nat. Genet. 52 , 701–708 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 168.

    Patch, A. M. et al. Полногеномная характеристика химиорезистентного рака яичников. Природа 521 , 489–494 (2015).

    CAS PubMed Google ученый

  • 169.

    Savas, P. et al. Субклональная архитектура метастатического рака молочной железы: результаты проспективной программы быстрой аутопсии на уровне сообщества «КАСКАД». PLoS Med. 13 , e1002204 (2016).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 170.

    Chen, J. et al. Прогрессирование миелодиспластического синдрома в острый миелолейкоз на уровне стволовых клеток. Nat. Med. 25 , 103–110 (2019).

    CAS PubMed Google ученый

  • 171.

    Abbosh, C. et al. Филогенетический анализ цтДНК показывает эволюцию рака легких на ранней стадии. Природа 545 , 446–451 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 172.

    Murtaza, M. et al. Неинвазивный анализ приобретенной устойчивости к терапии рака путем секвенирования ДНК плазмы. Природа 497 , 108–112 (2013).

    CAS PubMed Google ученый

  • 173.

    Scherer, F. et al. Отличительные биологические подтипы и закономерности эволюции генома лимфомы, выявленные циркулирующей опухолевой ДНК. Sci. Transl Med. 8 , 364ра155 (2016).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 174.

    Yeh, P. et al. Циркулирующая ДНК опухоли отражает ответ на лечение и клональную эволюцию при хроническом лимфолейкозе. Nat. Commun. 8 , 14756 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Инсулинорезистентность у собак

    Эмбер Макалистер, ветеринарные врачи-специалисты DVM (Кэмпбелл)
    Инсулинорезистентность — это состояние, при котором нормальное количество инсулина вызывает неадекватное снижение уровня глюкозы в крови.Это означает, что существующие бета-клетки поджелудочной железы, даже когда они все еще функционируют, не могут производить достаточно инсулина для преодоления врожденной инсулинорезистентности клеток, что приводит к стойкой гипергликемии. У пациентов с диабетом, получающих экзогенный инсулин, инсулинорезистентность диагностируется, когда для поддержания адекватного контроля необходимо более 2,2 Ед / кг на дозу. Индекс подозрения должен быть повышен, если выраженная гипергликемия сохраняется в течение дня, несмотря на введение более 1.5 ЕД инсулина / кг на дозу. Большинство собак с диабетом можно поддерживать с помощью 1U / кг или меньше инсулина среднего или длительного действия от одного до двух раз в день.
    Для подтверждения инсулинорезистентности сначала необходимо устранить проблемы, связанные с введением инсулина, или проблемы с самим инсулином. Владельцев следует расспросить об их обращении с инсулином (хранение, смешивание инсулина, измерение введенной дозы), типе шприца, который они используют (U-40 против U-100) и способе введения. Инсулиновый продукт может быть инактивирован, если он взбалтывается, перегревается, неправильно разбавляется или просрочен.После оценки технических проблем требуется кривая уровня глюкозы в крови для подтверждения диагноза инсулинорезистентности. Кривая важна для исключения реакции Somogyi (постгипогликемическая гипергликемия) или чрезмерно короткой продолжительности действия из-за быстрого метаболизма инсулина. Стресс-гипергликемия может привести к кривой уровня глюкозы в крови, аналогичной кривой, наблюдаемой при инсулинорезистентности, хотя степень гипергликемии часто менее выражена.
    Важная проблема, которую часто не осознают, — это снижение подкожной абсорбции инсулина (особенно часто у пациентов с обезвоживанием).Эти пациенты не будут хорошо реагировать на инсулин, вводимый дома, но будут адекватно реагировать на введение внутривенного инсулина в условиях больницы. Другая проблема — образование антиинсулиновых антител против экзогенного инсулина. Образование антиинсулиновых антител может вызывать инсулинорезистентность или неустойчивый гликемический контроль у ветеринарных пациентов.
    Инфекция
    Считается, что нарушение иммунной системы и изменения кровоснабжения тканей способствуют повышенному риску инфицирования, наблюдаемому у пациентов с диабетом.Ветеринарные больные диабетом особенно предрасположены к инфекциям мочевыводящих путей, и симптомы могут маскироваться постоянным присутствием клинических признаков, связанных с диабетом. Пациентам с ранее контролируемым диабетом, которые становятся нерегулируемыми, новым пациентам с диабетом и тем, кто получает высокие дозы инсулина без адекватного ответа, показана оценка анализа мочи с посевом и чувствительностью.
    Нарушения со стороны гормонов надпочечников
    Гиперадренокортицизм — наиболее частая причина инсулинорезистентности у собак.Распознавание одновременного гиперадренокортицизма и сахарного диабета может быть сложной задачей, поскольку клинические признаки болезни Кушинга (эндокринная алопеция, тонкая кожа и пузатый вид) могут не сразу проявиться при первоначальном диагнозе сахарного диабета. Ранние признаки гиперадренокортицизма могут включать повышенную щелочную фосфатазу и адреномегалию при УЗИ брюшной полости. Окончательно диагностировать гиперадренокортицизм у пациента с сопутствующим СД может быть сложно, так как больные диабетом (т.е. Пациенты с ДКА) могут иметь повышенные показатели функции надпочечников даже при отсутствии истинной болезни Кушинга. Как только диабет станет более стабильным и состояние пациента улучшится, может потребоваться повторное тестирование для подтверждения диагноза гиперадренокортицизма.
    Нарушения репродуктивного гормона
    Диэструс всегда следует рассматривать как провоцирующую причину у любой новой или плохо контролируемой диабетической интактной суки. Овариогистерэктомия рекомендуется при первых признаках развития диабета у этих собак, поскольку сахарный диабет обычно становится постоянным заболеванием ко второму циклу течки.
    Нарушения гормона роста
    Акромегалия у собак вызывается прогестероновой стимуляцией высвобождения гормона роста. Таким образом, заболевание ограничивается самками собак, и лечение включает удаление прогестеронового стимула.
    Заболевания щитовидной железы
    Гипотиреоз — часто встречающееся сопутствующее заболевание собак, которое может способствовать развитию инсулинорезистентности у пациентов с диабетом. Ожирение и повышенный уровень липидов в крови, сопровождающие гипотиреоз, также могут быть связаны с инсулинорезистентностью.Диагностика истинного гипотиреоза (в отличие от синдрома эутиреоидной болезни) может быть сложной задачей, но низкий уровень TT4, fT4 и повышенный уровень TSH являются подтверждающими результатами. Лечение гипотиреоза может снизить инсулинорезистентность, а снижение потребности в инсулине на 50-60% можно увидеть в течение двух месяцев после начала лечения.
    Хронический панкреатит
    Примерно у 35% собак с сахарным диабетом при вскрытии обнаруживаются признаки хронического панкреатита. Неустойчивые потребности в инсулине — обычное явление, и лечение таких пациентов может вызывать затруднения.Лечение является поддерживающим, и для подтверждения подозрений на панкреатит требуется биопсия поджелудочной железы.
    Ожирение и гиперлипидемия
    Мобилизация жировых отложений посредством липолиза происходит у пациентов с относительной недостаточностью инсулина. Многие собаки с гиперлипидемией не имеют сопутствующего СД, но у тех собак, у которых есть диабет и дополнительная причина гиперлипидемии (гипотиреоз, гиперадренокортицизм, идиопатическая гипертриглицеридемия), резистентность к инсулину может стать проблемой. 24-часовой уровень триглицеридов натощак необходим для подтверждения диагноза гипертриглицеридемии.Лечение включает диету с низким содержанием жиров (<20% метаболической энергии) и добавление омега-3 жирных кислот. Если уровень триглицеридов остается повышенным, несмотря на лечение основных заболеваний и диетотерапию, можно рассмотреть лекарственную терапию, такую ​​как ниацин или гемфиброзил.

    Ожирение вызывает у собак непереносимость углеводов и гиперинсулинемию. Резистентность к инсулину в результате ожирения возникает из-за понижающей регуляции рецепторов инсулина, снижения аффинности связывания рецепторов и пострецепторных дефектов внутриклеточного метаболизма глюкозы.Хроническая непереносимость углеводов приводит к хронической гипергликемии, которая ухудшает секрецию инсулина бета-клетками, снижает регуляцию систем транспорта глюкозы и препятствует пострецепторной активности. Такое подавление бета-клеток называется «глюкозной токсичностью» и часто встречается у кошек с сахарным диабетом. Эффекты ожирения и токсичности глюкозы обратимы, и чувствительность к инсулину улучшится с лечением.

    Неоплазия
    Наиболее распространенные типы рака, которые были связаны с развитием инсулинорезистентности в ветеринарии, включают лимфому и опухоли тучных клеток.Другие типы опухолей также связаны с развитием инсулинорезистентного сахарного диабета.
    Заболевание почек
    Пациенты с сопутствующим заболеванием почек и сахарным диабетом подвергаются риску как в отношении продолжительного действия инсулина, так и в отношении инсулинорезистентности. Это подвергает их риску развития как гипо-, так и гипергликемии. Полиурию и полидипсию, связанные с почечной недостаточностью, можно спутать с признаками плохо регулируемого диабета, что также затрудняет наблюдение за заболеванием в домашних условиях.Ведение диабета у пациентов с сопутствующим заболеванием почек может вызывать разочарование, и владельцы должны быть заранее предупреждены о трудностях, связанных с одновременным лечением этих заболеваний.
    В заключение, инсулинорезистентность — распространенная проблема у пациентов с диабетом в ветеринарии. Часто встречающиеся причины инсулинорезистентности включают инфекцию, ожирение и сопутствующие эндокринные заболевания. Однако любое заболевание, которое увеличивает циркулирующие уровни контррегулирующих гормонов (кортизола, глюкагонов, катехоламинов и гормона роста), может способствовать развитию инсулинорезистентности.Управление диабетом может быть сложной задачей и часто требует баланса диеты, инсулиновой терапии и диагностических тестов для оценки как контроля диабета, так и лежащих в основе этиологии инсулинорезистентности.

    Устойчивость к противомикробным препаратам и управление — Министерство здравоохранения Миннесоты

    Антибиотики только при необходимости (O.W.N.)
    MDH разработал эту кампанию и ее графические элементы для повышения осведомленности о надлежащем использовании антибиотиков и предотвращения устойчивости к антибиотикам.Используйте эти ресурсы, чтобы улучшить использование антибиотиков в вашем районе.
    • Основы использования и устойчивости к противомикробным препаратам
      Информация о том, что такое устойчивость к антибиотикам, заболеваниях и инфекциях, обычно связанных с устойчивостью к противомикробным препаратам, а также информационный бюллетень об устойчивости к антибиотикам в Миннесоте.
      Часто задаваемые вопросы об использовании противомикробных препаратов и устойчивости к ним | Что вы можете сделать | Общие инфекции
    • Данные об управлении антибиотиками, Миннесота
      Данные, статистика, антибиотикограмма MDH и другая информация об использовании антибиотиков и противомикробных препаратов.
    • Антибиотики и гигиена окружающей среды
      Антибиотики, резистентные бактерии и гены устойчивости к антибиотикам попадают в окружающую среду различными путями, включая использование антибиотиков в условиях здоровья человека и животных, домашнее применение антибиотиков пациентами по рецепту, использование антибиотиков для лечения животных, производящих пищевые продукты, нанесение антибиотиков на растения сельское хозяйство и использование антибиотиков в различных промышленных процессах.
    • Для специалистов здравоохранения
      Библиотека ресурсов для медицинских учреждений и врачей, призванная способствовать эффективному внедрению рационального использования антибиотиков в здравоохранение.
    • Для ветеринаров
      Ресурсы для ветеринаров, персонала клиник, производителей и других специалистов в области ветеринарии и охраны здоровья животных.
    • Для преподавателей
      Презентации, онлайн-тренинги, инструменты и другие ресурсы для обучения устойчивости к антибиотикам и управления.

    Сопротивление везде — это сопротивление повсюду.
    Чрезмерное употребление антибиотиков увеличивает развитие
    устойчивых к лекарствам микробов и
    ограничивает возможности лечения инфекций.
    Вы играете роль в предотвращении устойчивости к антибиотикам.

    Устойчивость к ингибиторам протеазы — устойчивость к антиретровирусным препаратам в клинической практике

    Протеаза ВИЧ-1

    ВИЧ-1 продуцирует большую часть своих вирусных белков в виде больших белков-предшественников (), включая белки-предшественники Gag и GagPol. Предшественник Gag кодирует структурные белки вируса, тогда как GagPol кодирует три вирусных фермента: протеазу, обратную транскриптазу (RT) и интегразу. Протеаза ВИЧ-1 ответственна за расщепление этих двух белков-предшественников в ряде различных сайтов расщепления в определенном порядке, что приводит к образованию зрелых инфекционных вирусных частиц [1–3].

    Рисунок 1

    Протеаза ВИЧ-1 расщепляет белки-предшественники Gag и GagPol, которые кодируют структурные белки вируса, а также три вирусных фермента, в результате чего образуются зрелые инфекционные вирусные частицы. NC, нуклеокапсид; TFP, трансфреймовый белок.

    Фермент протеаза ВИЧ-1 представляет собой гомодимерный фермент, состоящий из двух идентичных симметричных субъединиц из 99 аминокислот (). В середине фермента есть полость, которая образует щель для связывания субстрата, а активный центр фермента находится на дне щели.Вершина щели покрыта двумя подвижными створками, которые позволяют субстрату входить в щель или выходить из нее.

    Рисунок 2

    (a) Структура фермента вирусной протеазы [нарисовано с использованием файла банка данных белков (pdb): 1hxb]. Пронумерованные кружки указывают положения аминокислот, связанные с устойчивостью к ингибитору протеазы (ИП). Черные кружки представляют собой позиции, где первичная резистентность (подробнее …)

    Ингибиторы протеазы ВИЧ-1

    Основываясь на структурных и биохимических данных, большинство ингибиторов протеаз (ИП) были разработаны для имитации природных субстратов вирусной протеазы.ИП специфически связываются с активным сайтом фермента, тем самым предотвращая расщепление протеазой ВИЧ-1 двух белков-предшественников Gag и GagPol, что приводит к образованию незрелых неинфекционных вирусных частиц. В настоящее время для использования в клинике доступны ИП: саквинавир, ритонавир, индинавир, ампренавир, нелфинавир, лопинавир / ритонавир, атазанавир и типранавир.

    Мутации устойчивости

    К сожалению, появилось несколько отчетов, документирующих развитие устойчивости к ИП за последнее десятилетие.Отсутствие корректирующей активности вирусного фермента RT привело к вирусным вариантам, несущим мутации, таким образом, можно создать и отобрать пониженную чувствительность к ИП. Считается, что развитие устойчивости к ИП происходит поэтапно [4–6]. Выбранные исходные мутации устойчивости могут различаться между ИП, но все они расположены вблизи субстратсвязывающей щели фермента (). Эти начальные мутации устойчивости также называют первичными мутациями, поскольку они являются первыми выбранными мутациями.Изменяя структуру субстрат-связывающей щели, эти первичные мутации прямо или косвенно препятствуют связыванию ИП с вирусной протеазой, что приводит к устойчивости к ИП [7-10]. Поскольку большинство ИП лишь незначительно различаются по своей химической структуре, неудивительно, что некоторые первичные мутации приводят к одновременной устойчивости к нескольким ИП. Таким образом, перекрестная резистентность — одна из основных проблем лечения ИП.

    Первичные мутации часто лишь незначительно влияют на устойчивость.Во время непрерывной терапии ИП в протеазе возникают дополнительные мутации, которые обычно называют вторичными мутациями, и приводят к высокому уровню устойчивости к ИП. Когда эти вторичные мутации присутствуют изолированно, они часто имеют лишь незначительное влияние на лекарственную чувствительность, но при наличии первичных мутаций они могут привести к резкому увеличению устойчивости [11–13].

    Изменения репликативной способности

    Первичные мутации устойчивости не только приводят к устойчивости к ИП, но также могут влиять на процессинг белков-предшественников Gag и GagPol вирусной протеазой.Измененная структура субстратсвязывающей щели имеет эффект «нокдауна», и вирусная протеаза менее способна расщеплять свой природный субстрат, что приводит к снижению репликативной способности вируса [14]. Таким образом, развитие устойчивости к ИП сопряжено с определенными потерями для вируса, и, что примечательно, ВИЧ-1 способен компенсировать это снижение репликативной способности. Во время непрерывной терапии ИП компенсаторные мутации могут быть выбраны в протеазе для увеличения репликативной способности вируса [11,13-15].В настоящее время неясно, как эти мутации увеличивают репликативную способность, но они, вероятно, изменяют структуру вирусной протеазы таким образом, что вирус остается устойчивым и лучше способен расщеплять свой естественный субстрат. Границы между вторичными мутациями и компенсаторными мутациями протеазы не всегда ясны, поэтому оба типа мутаций часто называют вторичными мутациями. В результате вторичные мутации могут привести либо к увеличению устойчивости, либо к улучшенной репликативной способности.

    Компенсационные изменения могут также произойти на других сайтах вируса; действительно, мутации в сайтах протеазного расщепления в Gag могут возникать в присутствии мутаций первичной устойчивости [16–20]. Считается, что эти мутации сайта расщепления изменяют структуру субстрата, так что вирусная протеаза с первичными мутациями снова может лучше расщеплять свой естественный субстрат. Более того, мутации в Gag вне сайтов расщепления также наблюдались как in vitro , так и in vivo [21–23].Эти мутации, по-видимому, также компенсируют снижение репликативной способности, вызванное первичными мутациями, но как они это делают, в настоящее время остается неясным.

    Высокий генетический барьер для ингибиторов протеазы и усиленных ингибиторов протеаз

    Зная, что ВИЧ-1 может легко избежать лечения ИП путем первоначального отбора только одной или двух первичных мутаций в протеазе, были разработаны два новых подхода для преодоления появления ИП-устойчивых вирусов. Первый подход заключается в повышении уровня ИП в плазме путем введения низкой дозы ритонавира [24], который ингибирует опосредованный цитохромом Р450 метаболизм ИП.Вследствие более высоких уровней лекарственного средства вирус требует множественных мутаций протеазы, чтобы стать полностью устойчивым, что трудно осуществить вирусу. Второй подход — это разработка новых ИП с высокой эффективностью в отношении устойчивых к ИП вариантов с одной или двумя первичными мутациями [25–27]. Чтобы преодолеть лекарственную активность против этих новых ингибиторов, вирусу также требуются множественные мутации протеазы, чтобы стать устойчивым. Поэтому эти ингибиторы также называют ингибиторами с высоким генетическим барьером.

    Оба этих новых подхода требуют множественных мутаций протеазы для преодоления активности лекарства. Важный вопрос заключается в том, будет ли ВИЧ-1 использовать альтернативные механизмы, чтобы стать устойчивым. Селекционные эксперименты in vitro с новым высоким генетическим барьером PI RO033-4649 показали, что ВИЧ-1 может использовать альтернативные механизмы устойчивости [28]. Вместо выбора множественных мутаций в протеазе давление лекарств вызывало появление мутаций в одном из сайтов расщепления протеазой, что способствовало устойчивости к PI за счет улучшения расщепления субстрата [29].Более того, экспериментов по селекции in vitro с другим новым PI с высоким генетическим барьером, TMC114, привели к отбору устойчивого вируса в отсутствие мутаций устойчивости к лекарствам в протеазе [26].

    Заключение

    Остается неясным, играют ли альтернативные механизмы устойчивости роль in vivo . Клинические испытания лопинавира, вводимого одновременно с низкой дозой ритонавира, показали вирусологическую неудачу у 20% пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию [30].Эта неудача не может быть объяснена развитием мутаций устойчивости в протеазе. Хотя отчасти это может быть связано с соблюдением режима терапии, необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, задействованы ли также альтернативные механизмы резистентности.

    Рекомендации по клинической практике

    • Испытание сопротивления следует использовать при рассмотрении вопроса о переключении в пределах класса PI.

    • В спасательных ситуациях при переключении ИП на основе тестирования на резистентность эффективность лечения может быть значительно улучшена путем добавления нового класса лекарств (например.грамм. ингибиторы слияния).

    • В случае, если пациенты потерпели неудачу на схеме усиленного ИП первой линии, что не может быть связано с появлением мутаций устойчивости в протеазе, следует знать, что могут быть задействованы альтернативные механизмы устойчивости.

    Ссылки

    1.
    Erickson-Viitanen S, Manfredi J, Viitanen P. et al. Расщепление полипротеина gag ВИЧ-1 синтезировано in vitro : последовательное расщепление вирусной протеазой.AIDS Res Hum Retroviruses. 1989; 5: 577–591. [PubMed: 26]
    2.
    Петтит С.К., Moody MD, Wehbie RS. и другие. Домен p2 Gag вируса иммунодефицита человека 1 типа регулирует последовательный протеолитический процессинг и необходим для получения полностью инфекционных вирионов. J Virol. 1994; 68: 8017–8027. [Бесплатная статья PMC: PMC237265] [PubMed: 7966591]
    3.
    Wiegers K, Rutter G, Kottler H. et al. Последовательные этапы созревания частиц вируса иммунодефицита человека, выявленные по изменениям отдельных сайтов расщепления полипротеина Gag.J Virol. 1998. 72: 2846–2854. [Бесплатная статья PMC: PMC109729] [PubMed: 9525604]
    4.
    Condra JH, Schleif WA, Blahy OM. и другие. In vivo появление вариантов ВИЧ-1, устойчивых к множественным ингибиторам протеаз. Природа. 1995; 374: 569–571. [PubMed: 7700387]
    5.
    Каплан А.Х., Майкл С.Ф., Wehbie RS. и другие. Отбор множественных вариантов вируса иммунодефицита человека типа 1, кодирующих вирусные протеазы с пониженной чувствительностью к ингибитору вирусной протеазы.Proc Natl Acad Sci U S. A. 1994; 91: 5597–5601. [Бесплатная статья PMC: PMC44043] [PubMed: 8202533]
    6.
    Молла А., Корнеева М., Гао К. и др. Упорядоченное накопление мутаций протеазы ВИЧ придает устойчивость к ритонавиру. Nat Med. 1996; 2: 760–766. [PubMed: 8673921]
    7.
    Chen Z, Li Y, Schock HB. и другие. Трехмерная структура мутантной протеазы ВИЧ-1, демонстрирующая перекрестную устойчивость ко всем ингибиторам протеазы в клинических испытаниях. J Biol Chem. 1995; 270: 21433–21436.[PubMed: 7665551]
    8.
    Гульник С.В., Суворов Л.И., Лю Б. и др. Кинетическая характеристика и паттерны перекрестной резистентности мутантов протеазы ВИЧ-1, отобранных под давлением лекарств. Биохимия. 1995; 34: 9282–9287. [PubMed: 7626598]
    9.
    Hong L, Zhang XJ, Foundling S. et al. Структура мутанта G48H протеазы ВИЧ-1 объясняет, как замены глицина-48 производят мутанты, устойчивые к ингибиторам. FEBS Lett. 1997; 420: 11–16. [PubMed: 40]
    10.
    Mahalingam B, Louis JM, Reed CC. и другие. Структурно-кинетический анализ лекарственно-устойчивых мутантов протеазы ВИЧ-1. Eur J Biochem. 1999; 263: 238–245. [PubMed: 10429209]
    11.
    Borman AM, Paulous S, Clavel F. Устойчивость вируса иммунодефицита человека типа 1 к ингибиторам протеаз: отбор мутаций устойчивости в присутствии и в отсутствие лекарственного средства. J Gen Virol. 1996; 77: 419–426. [PubMed: 8601776]
    12.
    Carrillo A, Stewart KD, Sham HL.и другие. In vitro отбор и характеристика вариантов вируса иммунодефицита человека типа 1 с повышенной устойчивостью к ABT-378, новому ингибитору протеазы. J Virol. 1998. 72: 7532–7541. [Бесплатная статья PMC: PMC109995] [PubMed: 9696850]
    13.
    Nijhuis M, Schuurman R., de Jong D. et al. Повышение пригодности лекарственно-устойчивой протеазы ВИЧ-1 в результате приобретения компенсаторных мутаций во время субоптимальной терапии. СПИД. 1999; 13: 2349–2359. [PubMed: 10597776]
    14.

    Quinones-Mateu ME, Weber J, Rangel HR. и другие. Пригодность к ВИЧ-1 и устойчивость к антиретровирусным препаратам. AIDS Rev. 2001; 3: 223–242.

    15.
    Mammano F, Trouplin V, Zennou V. et al. Прослеживание эволюционных путей устойчивости вируса иммунодефицита человека типа 1 к ингибиторам протеазы: приспособленность вируса в отсутствие и в присутствии лекарственного средства. J Virol. 2000; 74: 8524–8531. [Бесплатная статья PMC: PMC116364] [PubMed: 10954553]
    16.
    Cote HC, Brumme ZL, Harrigan PR.Мутации сайта расщепления протеазы вируса иммунодефицита человека типа 1, связанные с перекрестной резистентностью к ингибиторам протеаз, выбранным индинавиром, ритонавиром и / или саквинавиром. J Virol. 2001. 75: 589–594. [Бесплатная статья PMC: PMC113954] [PubMed: 11134271]
    17.
    Дойон Л., Крото Г., Тибо Д. и др. Второй локус отвечает за устойчивость вируса иммунодефицита человека 1 типа к ингибиторам протеаз. J Virol. 1996; 70: 3763–3769. [Бесплатная статья PMC: PMC1] [PubMed: 8648711]
    18.
    Maguire MF, Guinea R, Griffin P. et al. Изменения Gag вируса иммунодефицита человека типа 1 в положениях L449 и P453 связаны с мутантами протеазы I50V in vivo и вызывают снижение чувствительности к ампренавиру и улучшение пригодности вируса in vitro. J Virol. 2002; 76: 7398–7406. [Бесплатная статья PMC: PMC136352] [PubMed: 12097552]
    19.
    Mammano F, Petit C, Clavel F. Связанная с устойчивостью потеря вирусной пригодности у вируса иммунодефицита человека типа 1: фенотипический анализ протеазы и коэволюции gag в протеазе пациенты, принимающие ингибиторы.J Virol. 1998. 72: 7632–7637. [Бесплатная статья PMC: PMC110025] [PubMed: 9696866]
    20.
    Zhang YM, Imamichi H, Imamichi T. et al. Устойчивость к лекарствам во время терапии индинавиром вызывается мутациями в гене протеазы и в сайтах его расщепления субстратом Gag. J Virol. 1997; 71: 6662–6670. [Бесплатная статья PMC: PMC1

    ] [PubMed: 88]
    21.
    Gatanaga H, Suzuki Y, Tsang H. et al. Аминокислотные замены в белке Gag на участках, не являющихся участками расщепления, необходимы для развития большого количества резистентности ВИЧ-1 к ингибиторам протеаз.J Biol Chem. 2002; 277: 5952–5961. [PubMed: 11741936]
    22.
    Myint L, Matsuda M, Matsuda Z. et al. Мутации сайта нерасщепления Gag способствуют полному восстановлению пригодности вируса иммунодефицита человека типа 1, устойчивого к ингибиторам протеаз. Противомикробные агенты Chemother. 2004. 48: 444–452. [Бесплатная статья PMC: PMC321554] [PubMed: 14742193]
    23.
    Тамия С., Марди С., Кавлик М.Ф. и другие. Аминокислотные вставки рядом с сайтами расщепления Gag восстанавливают нарушенную в противном случае репликацию вариантов вируса иммунодефицита человека типа 1, устойчивых к ингибиторам протеаз.J Virol. 2004. 78: 12030–12040. [Бесплатная статья PMC: PMC523239] [PubMed: 15479842]
    24.
    Kempf DJ, Marsh KC, Kumar G. et al. Фармакокинетическое усиление ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека при совместном применении с ритонавиром. Антимикробные агенты Chemother. 1997. 41: 654–660. [Бесплатная статья PMC: PMC163767] [PubMed:

    09]
    25.

    Heilek-Snyder G, Kohli A., Cammack N. et al. In vitro Профиль перекрестной устойчивости RO033-4649 против группы вирусов, устойчивых к множественно замещенным ингибиторам протеазы: роль общих мутаций устойчивости к протеазам.Антивир Тер. 2003; 8: S21.

    26.
    De Meyer S, Azijn H, Surleraux D. et al. TMC114, новый ингибитор протеазы вируса иммунодефицита человека типа 1, активный против вирусов, устойчивых к ингибиторам протеазы, включая широкий спектр клинических изолятов. Антимикробные агенты Chemother. 2005; 49: 2314–2321. [Бесплатная статья PMC: PMC1140553] [PubMed: 15

    7]
    27.

    Гульник С.В., Афонина Е.И., Ю. Б. и др. Высокоэффективные ингибиторы протеазы ВИЧ с широкой активностью против штаммов МЛУ.Антивир Тер. 2004; 9: S18.

    28.

    Nijhuis M, van Maarseveen NM, Schipper P. et al. Новый механизм устойчивости к лекарствам против ВИЧ, приводящий к устойчивости к ингибиторам протеаз (ИП) в ответ на высокий генетический барьер PI in vitro. Антивир Тер. 2004; 9: S42.

    29.

    Nijhuis M, van Maarseveen N, Schipper P. et al. Новый механизм устойчивости к лекарственным препаратам протеазы, основанный на gag ВИЧ, вызванный усиленным процессингом сайта расщепления NC / p1.Антивир Тер. 2005; 10: S116.

    30.
    Kempf DJ, King MS, Bernstein B. et al. Частота развития резистентности в двойном слепом исследовании, сравнивающем лопинавир / ритонавир плюс ставудин и ламивудин с нелфинавиром плюс ставудином и ламивудином. J Infect Dis. 2004; 189: 51–60. [PubMed: 14702153]
    31.
    Johnson VA, Brun-Vezinet F, Clotet B. et al. Обновление мутаций лекарственной устойчивости ВИЧ-1: 2005. Top HIV Med. 2005; 13: 51–57. [PubMed: 15849371]

    Что такое сопротивление (в медитации?)

    В сообществе осознанности обычно используется термин «сопротивление».Но что это значит? И как это влияет на вашу медитацию и вашу жизнь?

    Что такое сопротивление?

    Сопротивление — это просто любой способ, которым вы не принимаете настоящий момент, а именно такой, какой он есть. Сопротивление может быть очень очевидным или очень тонким. Вот несколько примеров:

    • «Хотел бы я меньше уставать» (более очевидный)
    • «Я хочу, чтобы у меня не болела спина, когда я медитирую» (более очевидно)
    • «Я должен быть более настоящим» (более тонкий)
    • «Мне нужно перестать сопротивляться» (подробнее субаренда)

    Почему избегают сопротивления?

    Сопротивление по сути означает, что вы говорите миру: «Мне не нравится, как он есть.Однако мир — это в точности такой, какой он есть — а это значит, что чем больше вы сопротивляетесь, тем больше несчастий вы создаете.
    Принятие вещей такими, какие они есть, не только позволит вам больше наслаждаться жизнью, но и поможет вам добиться перемен. Когда вы что-то принимаете, оно становится более подвижным и податливым. Первый шаг к похудению — это принять свое тело таким, какое оно есть. Первый шаг к прекращению спора — это согласие с тем, где находятся обе стороны. Первый шаг к тому, чтобы почувствовать себя более энергичным, — это не сопротивляться усталости.

    Распространенное заблуждение

    Учителя медитации часто разделяют сопротивление на две большие категории: страстное желание и отвращение. Жажда — это желание чего-то, чего здесь нет (например, «Хотел бы я иметь больше денег»). Отвращение — это желание чего-то, чего здесь нет, чтобы здесь не было (например, «Я бы хотел, чтобы мне не пришлось делать сегодняшнюю презентацию»).

    Поскольку учения медитации, пропагандирующие отказ от пристрастия, настолько распространены, это часто создает неправильное представление о том, что желание само по себе плохо. И эта часть осознанного мышления — избавление от желания.Это не так.

    Часть осознанного мышления — это избавление от сопротивления. Сопротивление в сочетании с желанием порождает тягу — другими словами, вы хотите, чтобы мир был другим. Это создает несчастье и еще большее сопротивление. Однако, с другой стороны, желание может существовать без сопротивления.

    Вместо того, чтобы бороться с настоящим моментом, желание само по себе может быть приятным опытом. Вы можете пожелать финансового успеха и позволить этому желанию вести вас дальше по жизни.Тем не менее, это желание не обязательно означает, что вы сопротивляетесь тому, какова на самом деле ваша жизнь. Вы можете получить и то, и другое. Желание без сопротивления на самом деле может быть очень полезным.

    Практика непротивления

    Почему бы не потратить несколько минут на то, чтобы узнать свои собственные склонности к сопротивлению? Просто попробуйте эту короткую медитацию.

    1. Найдите место, где можно сесть и помедитировать. Выделите на это упражнение 5–10 минут.
    2. Обратите внимание на дыхание. Потратьте одну-две минуты на любую медитацию, которая вам больше всего подходит.Как только вы почувствуете себя присутствующим и заземленным, переходите к шагу №3.
    3. Начните обращать внимание на то, как вы принимаете настоящий момент или сопротивляетесь ему. Каждый раз, когда вы замечаете сопротивление, просто улыбнитесь и с состраданием переключите свое внимание на принятие этого опыта. Не сопротивляйтесь опыту сопротивления.

    У опытных медитаторов сопротивление часто бывает более тонким. Это может быть желание почувствовать себя более присутствующим или подсознательное представление о том, какой должна быть медитация.Обратите внимание на эти тенденции, просто улыбнитесь, примите их и продолжайте медитацию.

    Сопротивление | Вукипедия | Фэндом

    Сопротивление

    Тип организации

    Движение военного сопротивления [1] [Источник]

    « Зажгите искру. Зажгите огонь. »
    ― Девиз сопротивления [src]

    Сопротивление было частным военизированным отрядом, выступавшим против Первого Ордена, военной диктатуры, стремившейся восстановить Галактическую Империю.Сопротивление возникло как отколовшаяся от Сил обороны Новой Республики группа, которая считала, что Первый Орден представляет серьезную угрозу демократии в галактике, в отличие от Сената Новой Республики и Верховного командования. Сопротивление сражалось против Первого Ордена в новой галактической войне, во время которой Первый Орден разрушил Новую Республику и оккупировал большие участки галактики. Тем не менее, несмотря на первоначальную позицию Сопротивления в одиночку, Сопротивление вдохновило восстание по всей галактике, и в конце концов собрался Гражданский флот, чтобы усилить Сопротивление и спровоцировать восстание против Первого Ордена.

    Сопротивление было основано генералом Лейей Органа и в какой-то мере было смоделировано по образцу Альянса за восстановление Республики. Члены Сопротивления разделили взгляды генерала Органы на угрозу, исходящую от Первого Ордена. Еще будучи сенатором Новой Республики, принцесса Органа основала организацию после того, как была исключена из Сената после скандала, в котором выяснилось, что ее отцом был Дарт Вейдер. Генерал Органа набирал ветеранов Галактической гражданской войны, таких как адмирал Гиал Акбар, и других военнослужащих Новой Республики, таких как офицер Новой Республики По Дэмерон, в то время как другие люди и инопланетяне присоединились к Сопротивлению в качестве офицеров, солдат, пилотов и в других ролях.

    Сопротивление выступило против Первого Ордена и выступило против него в открытой войне после того, как оно разрушило Республику и вторглось, чтобы захватить военный контроль над галактикой. С помощью последнего джедая, Люка Скайуокера, и его ученицы Рей, Сопротивление избежало осады Первого Ордена в Крэйте и дожило до следующего дня, вдохновляя восстание против Первого Ордена. Когда бывший император Дарт Сидиус явился галактике живым с огромной армадой разрушающих планеты боевых кораблей Вечных ситхов, Последний приказ, Сопротивление вторглось в редут ситхов Экзегол, чтобы помешать флоту ситхов усилить Первый Орден.В конечном итоге при поддержке гражданского флота Сопротивление победило силы Вечных ситхов, в то время как Рей пожертвовала собой, чтобы уничтожить лорда ситхов, хотя она была воскрешена Беном Соло, который отдал свою жизненную силу, чтобы спасти Рей. Победа Сопротивления над Вечными ситхами вдохновила людей на восстание против Первого Ордена, чье военное господство над галактикой рухнуло в результате серии атак.

    История []

    Формация []

    « Солнце садится над Новой Республикой.Пришло время подняться Сопротивлению. «
    ―Лея Органа [src]

    Сопротивление было основано генералом Лейей Органа, героем Альянса повстанцев, для наблюдения за действиями Первого Ордена.

    В конце Галактической гражданской войны Галактическая Империя потерпела окончательное поражение от Новой Республики во время битвы при Джакку. Некогда могущественная Империя подписала мирный договор с Республикой, названный Галактическим Согласием, согласно которому они сохраняли мир с Республикой [12] и оставались в пределах предопределенных границ в Центральных мирах и Внутреннем Кольце. [17] После подписания договора Имперский звездный флот исчез в Неизвестных регионах, где они незаметно сформировали Первый Орден из пепла Империи. Тем временем Республика провела демилитаризацию Флота обороны Новой Республики, сократив большую часть его вооруженных сил в интересах достижения мира и предотвращения повторения галактической войны. Принцесса Лея Органа, которая была одним из лидеров Альянса повстанцев во время войны, решительно возражала против политики демилитаризации и заявила, что Республика не может поверить в то, что Империя будет соблюдать мир.Она призвала Республику серьезно отнестись к угрозе Первого Ордена, когда она возникнет, но считалась разжигателем войны. [12]

    Лея Органа раньше была влиятельным членом Сената Новой Республики, но потеряла почти весь авторитет законодательного органа и была вынуждена уйти в отставку после того, как стало известно, что ее отец был Дартом Вейдером. После миссии на Сибенско, Лея была частично оправдана, когда она обнаружила доказательства того, что военизированная фракция под названием воины Амаксин вступила в сговор с картелем Риннривина Ди с целью свергнуть Новую Республику.Хотя Лея предупредила, что угроз было больше, большая часть Сената не согласилась, а некоторые обвинили ее в разжигании войны. Понимая, что Сенат не может защитить Новую Республику, Лея вместе с несколькими оставшимися союзниками, которым она могла доверять, такими как Гиал Акбар, C-3PO, Джоф Систрайкер и Теммин Вексли, сформировали военизированное подразделение под названием Сопротивление. [18]

    Опасаясь оккупации их независимой родной планеты, Рилота, Первым Орденом во время подъема власти, многочисленные тви’лекки присягнули Лее Органе и Сопротивлению. [9]

    Возвышение Первого Ордена []

    « Я офицер Республики, генерал. Я дал клятву защищать Республику … »
    « Нет, вы неправильно поняли. Мне это нравится. Это было опрометчиво с вашей стороны, как я уже сказал, это было глупо. Но в наши дни мы могли бы использовать некоторую опрометчивость, а глупые и страстные часто путают, а страсть — это то, в чем мы отчаянно нуждаемся. «
    — По Дэмерон и Лея Органа [src]

    Сопротивление выбрало Д’Кар из-за того, что планета оставалась неизвестной, так как ей требовалась скрытая база для операций.

    Чтобы проверить планы Первого Ордена, Органа сформировал Сопротивление с базой на Д’Кваре, на форпосте, который когда-то планировался как база Альянса во время войны. Сопротивление было отколовшейся от республиканских вооруженных группировкой и действовало полностью независимо от республиканской иерархии командования. Республика спокойно мирилась с действиями Органы, [12] , поскольку она искала доказательства того, что Первый Орден нарушал Галактическое Согласие, в то время как некоторые члены Галактического Сената тайно поддерживали ее действия своим финансированием и сочувствием.Сопротивление несколько раз вступало в бой против Первого Ордена и даже выставило сенатора Новой Республики Эрудо Ро-Киинтора как агента Первого Ордена. [19]

    Лор Сан Текка владел ключом к поиску легендарного мастера-джедая Люка Скайуокера.

    После операции «Удар сабли» генерал Органа знала, что Сопротивлению потребуется дополнительная помощь, поэтому она надеялась найти пропавшего брата, мастера-джедая Люка Скайуокера, который ушел в изгнание после уничтожения своего нового поколения джедаев. [19] Полагая, что Лор Сан Текка является ключом к поиску Скайуокера, генерал Органа отправил По Дэмерона и его Черную эскадрилью на поиски древнего исследователя. Используя информацию, полученную во время операции «Удар сабли», Черная эскадрилья отправилась на Ованис, чтобы расспросить культистов яслей о местонахождении Текки. [20]

    Их миссия была сложной, когда Первый Орден отправил агента Терекса восстановить информацию, полученную По во время операции «Удар сабли».Пока По разбирался с ясли и десантным отрядом Терекса, Черная эскадрилья по настоянию Л’уло Л’ампара атаковала TIE-истребители и посадочную платформу Терекса. [21] Схватка осложнилась, когда два больших крылатых существа вылупились из яиц яслей и вступили в бой. В конце концов По победил Терекса в физическом бою и заставил агента Первого Ордена вывести свои войска. Получив информацию от старейшины яслей, По и Черная эскадрилья покинули Ованис. [22]

    Продолжая поиски Лора Сан Текки, генерал Органа подкупил надзирателя Луту, чтобы он позволил Черной эскадрилье войти в тюрьму Мегалокс в мире высокой гравитации Мегалокс Бета, чтобы допросить Граккуса Хатта.Тем не менее, Терекс первым нашел свой путь и сумел подкупить Луту, чтобы та покинула Чёрную эскадрилью внутри тюрьмы. Несмотря на тактику Терекса, По и его товарищи-пилоты сумели добраться до крепости Граккуса. Затем Граккус предложил продать информацию тому, кто первым вывел его из тюрьмы. [23] В ответ По приказал BB-8 и другим дроидам-астромеханикам выполнить миссию по отключению гравитационного щита космической станции Мегалокс. Дроид Джесс O-R10N был уничтожен дроидом-охранником. [24]

    Когда Терекс нанял армию гангстеров для нападения на крепость Граккуса, Черная эскадрилья присоединилась к отряду Граккуса в борьбе с соперничающими бандами. [24] Они продержались достаточно долго, чтобы BB-8 и его команда отключили гравитационный щит. В то время как Терекс и другие гангстеры были раздавлены под тяжестью высокой гравитации Мегалокса Бета, По и его товарищи-пилоты не пострадали, так как они носили гравитационные пояса. После спасения Граккуса они убедили Луту отпустить их в обмен на восстановление контроля над тюрьмой. Прежде чем сопроводить Граккуса в гиперпространство, Черная эскадрилья помешала звездолету Терекса Carrion Spike атаковать тюремные шаттлы Megalox, спешащие эвакуировать заключенных.Получив необходимую информацию от Граккуса, Черная эскадрилья позволила ему сбежать в гиперпространство. [25]

    Холодная война была состоянием враждебности, существовавшей между Сопротивлением и Первым Орденом до краха Новой Республики.

    Несмотря на то, что По и генерал Органа перехитрили Первый Орден, они поняли, что в их рядах был шпион, и приостановили поиск Текки. [25] По впоследствии отправился в одиночную миссию на газовый гигант Внутреннего Кольца Ферион, чтобы встретиться с журналисткой Galaxy Beacon Суралиндой Хавос, которая хотела продать информацию о незаконных усилиях Первого Ордена по перевооружению Генералу Органе.Во время миссии эти двое были схвачены агентом Бюро безопасности Первого ордена Велом. Хавосу удалось убить Вила и освободить По. После побега Хавос изменил свое мнение и решил присоединиться к Сопротивлению. [26]

    По просьбе начальника разведки генерала Органы C-3PO, По вместе с BB-8 и техником Одди Мува предприняли миссию на Каддак, чтобы найти члена сети шпионских дроидов Сопротивления, который получил данные о Первый Орден, включая местонахождение Верховного лидера Сноука. [27] Однако агент Терекс заложил данные как часть мошеннической миссии по уничтожению Сопротивления. [28] Терекс вернул себе контроль над бандой Ранков и был полон решимости продолжить преследование По. По, BB-8 и C-3PO удалось найти дроида-шпиона, которым оказался дроид-коммандос серии BX N1-ZX. [29]

    Миссия По осложнилась еще и тем, что Одди Мува отправился на миссию по спасению своей жены, Совы Чуан, похищенной Терекс, чтобы оказать давление на Одди. [30] Терекс заставил Одди шпионить за По и Черной эскадрильей. Тем временем По понял, что Терекс планировал отследить его до Базы Сопротивления на Д’Куаре. По и дроиды совершили аварийную посадку в пустынном мире, пытаясь уклониться от Терекса и его банды Ранков. [28] Вскоре прибыли товарищи по Черной эскадрилье По и сразились с «Уродцами» Терекса. Пилот Сопротивления Л’уло Л’ампар и N1-ZX были убиты во время перестрелки. Силы Терекса были уничтожены силами Первого Ордена под командованием командира Маларуса, которого послали наказать блудного агента Первого Ордена.По позволил Малару арестовать Терекса, и обе фракции мирно ушли, чтобы избежать открытой войны. [31]

    Некоторое время спустя генерал Органа в разгар галактического напряжения опубликовал отчет Милости в Галактический Сенат, в котором она утверждала, что Первый Орден нарушил Галактическое Согласие и строил скрытые верфи, оружейные склады, исследования и разработки лаборатории и академии, подробно описывая тот факт, что объекты работали день и ночь над массовым наращиванием военной мощи, которая была намного больше, чем требовалось бы Первому Ордену для защиты миров-членов.Он также включал в себя свидетельства беженцев, которые бежали из космоса Первого Ордена, чтобы предупредить Сопротивление о том, что жизнь находится под их властью, с рассказами о захваченной собственности, переселении населения, похищении детей и истреблении инакомыслящих, а также обвинения в соглашениях о сотрудничестве Ордена с нейтральными системами. д.), которые навязываются коммерческой составляющей бластеров, а также угрожают нейтральным мирам на окраинах галактик. И что призывы Первого Ордена к цивилизации галактических границ были всего лишь историей, которую они рассказали, чтобы прикрыть свою колонизацию звездных систем. [32]

    После серии приключений Органа отправила своего самого надежного пилота, командира По Дэмерона, в Джакку, чтобы найти фрагмент звездной карты, принадлежавший легендарному Лору Сан Текка. Текка передал карту Дэмерону, который, в свою очередь, передал ее своему дроиду-астромеханику BB-8 незадолго до того, как Дэмерон был захвачен. Карта перешла во владение Финна, штурмовика, дезертировавшего из Первого Ордена, и мусорщика пустыни по имени Рей. С помощью бывшего генерала Альянса и знаменитого контрабандиста Хана Соло и его первого помощника Чубакки Финн и Рей отправились на миссию по возвращению BB-8 Сопротивлению.Они обратились за помощью к пирату Маз Каната на Такодане, где их выследил Первый Орден. [1]

    Новая галактическая война []

    Конфликт начинается []
    « Мы — искра, которая зажжет огонь, который сожжет Первый Орден дотла. »
    ―По Дэмерон [src]

    Без Новой Республики Сопротивление в одиночку противостояло армиям Первого Ордена.

    Холодная война закончилась кризисом Старкиллера; Генерал Хакс объявил войну Новой Республике, а затем приказал запустить оружие Базы Старкиллер, после чего через всю галактику был выпущен массивный луч энергии в сторону разрушенной системы Хосниан, включая Хосниан Прайм и другие астрономические тела системы. когда Первый Орден намеревался захватить галактику. [1]

    Канцлер Ланевер Виллешам, командующий Сопротивлением Корр Селла, бесчисленные сенаторы и все жители системы Хосниан стали жертвами разрушения системы. [1] В результате образовавшейся карманной новой Хосниан Прайм стал второй звездой в своей системе. [33] Позже певица Хеваси Джой осудила Первый Орден и призвала людей присоединиться к Сопротивлению, но ее слова привели к тому, что Орден заключил ее в тюрьму. [14]

    Восстание из пепла []
    « Люди рассчитывают на нас! Галактика рассчитывает на нас! »
    — Хан Соло, Финну [src]

    После потери сената и системы Хосниан, [11] Новая Республика была практически беспомощна, поскольку флот Первого Ордена распространился по галактике, так как многие миры-члены Республики сдались Первому Ордену без боя.Эти события быстро привели к краху Новой Республики, где выжившие сенаторы распустили оставшиеся оперативные группы, чтобы защитить свои родные миры. [34] Несколько оставшихся республиканских вооруженных сил были полностью превзойдены и уничтожены Первым Орденом, что убедило многие миры-члены Республики сдаться Первому Ордену без боя, а не рисковать поражением и опустошением. [34]

    Сразу после Хоснианского катаклизма в форме открытой войны Сопротивление стало преемником павшей Новой Республики, отстаивая идеалы демократии и свободы. [5] Первым приказом Органы было послать командира Дэмерона, сбежавшего от Первого Ордена с помощью Финна, в замок Маз Каната на лесной планете Такодана, чтобы забрать BB-8 и противостоять нападению Первого Ордена на планету. По прибыл с несколькими эскадрильями истребителей Т-70 X-wing и отбился от Первого Ордена, хотя Рей была схвачена в ходе квеста Первого Ордена по поиску Скайуокера. Сопротивление вступило в ожесточенный воздушный бой, в результате которого были уничтожены многие TIE Первого ордена и погибло множество штурмовиков.Пока бушевала битва над замком, оставшиеся войска Первого Ордена сели на свои корабли и отступили, забрав с собой захваченную и потерявшую сознание Рей. [1]

    Используя информацию, полученную от штурмовика-изгоя, Сопротивление проникло на базу Старкиллер, намереваясь уничтожить супероружие Первого ордена.

    По прибытии на Д’Кар, место расположения штаб-квартиры Сопротивления, они планировали контратаку, Финн дал им чертежи базы, которые показали, что база истощила энергию солнца, чтобы зарядить свое супероружие, и что она требовался тепловой осциллятор, который поддерживал энергию на планете, который в случае разрушения дестабилизировал бы ядро ​​планеты и взорвал бы базу.Однако им нужно будет сделать это до того, как База полностью зарядит свое оружие. Финн, Соло и Чубакка должны были отправиться на базу Старкиллер, которая также намеревалась спасти Рей с базы и отключить щиты, защищающие осциллятор. [1]

    Сопротивление, однако, имело некоторые ранние успехи. Один примечательный пример — освободить станцию ​​ Colossus на Кастильоне от хватки Первого Ордена и смог сбежать в глубокий космос, преследуемый Первым Орденом. [35] Отряд Инферно также смог избежать Первого Ордена в результате крупномасштабных боев между силами безопасности Дзината и Первого Ордена, которые начались в Кестро, разрушенной заброшенной столице Вардос, когда Орден сжег город. [9]

    Тем временем Соло в сопровождении Чубакки и Финна пилотировала «Тысячелетний сокол» на базу Старкиллер, пробралась на главную базу и захватила капитана Фазму, которого они заставили отключить щиты, прежде чем выбросить ее в мусоропровод.Они воссоединились с Рей, которая уже сбежала сама. Прибыв на перекресток, Рей быстро приступила к работе. За очень короткий промежуток времени ей удалось должным образом оборудовать перекресток, что привело к открытию служебного люка в комплексе, внутрь которого пробирались Хан и Чуи. Затем Хан и Чуи разработали правильную стратегию, чтобы максимально использовать взрывчатые вещества, находящиеся в их распоряжении, прежде чем приступить к работе. Хан столкнулся с Кайло Реном на мосту через большую яму, умоляя своего сына отвергнуть Сноука и вернуться на светлую сторону Силы.Однако Рен отказался и убил своего отца своим световым мечом, который с любовью погладил Рена по лицу, прежде чем он рухнул в шахту, когда Финн, Рей и Чубакка смотрели в ужасе. Затем Рен почувствовал себя ослабленным и напуганным своими действиями. Тем временем Чубакка смог ранить Рена своим луком и сбил несколько штурмовиков. [1]

    Рей, мусорщик, обладающий сильной Силой, сражался на стороне Сопротивления против чемпиона Первого Ордена, Кайло Рена, собственного сына генерала Органы.

    Затем Чубакка подорвал взрывчатку на колоннах, поддерживающих туннель доступа, ведущий в канал теплового осциллятора. Финн и Рей вышли с базы в лес, но за ними последовал Рен в лесу и вырубили Рей без сознания, затем Финн зажег старый световой меч Энакина Скайуокера. Рен утверждал, что световой меч по праву принадлежит ему, и дрался из-за него. Внезапно световой меч вылетел из снега в руку Рей и начал ее собственный поединок с Реном. Когда туннель был открыт, Дэмерон вошел в него и начал цепную реакцию взрывов по поверхности планеты, когда она взорвалась, а затем взорвалась.Прежде чем Рей смогла двинуться, чтобы прикончить Рена, планета разорвалась между тем местом, где они стояли, и они были разделены, и накопленный материал от осушенного солнца начал расширяться, чтобы создать новую звезду на месте планеты, [1] повернувшись звездную систему в двойную. [33]

    Рей, Финн и остальные пилоты Сопротивления вернулись на базу для стратегической встречи по поводу карты местонахождения Скайуокера, хотя и за счет Соло и многих пилотов истребителей.По их возвращению R2-D2 очнулся от многолетнего сна и предоставил оставшуюся часть карты, необходимую для поиска Скайуокера, из неполной галактической карты из имперских архивов, дополненной только фрагментом BB-8. Рей в сопровождении Чубакки и R2-D2 отправился на планету Ахч-То, чтобы найти Скайуокера, но он отказался присоединиться к Сопротивлению, переполненный горем и стыдом из-за своей катастрофической неудачи в обучении Кайло Рена. В конце концов Рей ушла, чтобы противостоять самой Рен, оставив Скайуокера. [1]

    Органа должен был провести похороны Соло на Д’Кваре и подумал, что это даст возможность воодушевить войска старым духом мятежников времен Галактической гражданской войны.Органа также воспользовался возможностью, чтобы зачитать имена пилотов, которые так и не вернулись из Старкиллера. [34] Зай приказал Суургаву связаться с Сопротивлением и сказать им, что война только начинается. [9]

    Выживание []
    « В каждом уголке галактики угнетенные и угнетенные знают наш символ и возлагают на него надежду. Мы — искра, которая зажжет огонь, который восстановит Республику. Эта искра, это Сопротивление, должно выжить. .Это наша миссия. «
    ―Амилин Холдо [src]

    Первый Орден нанес ответный удар Сопротивлению, уничтожив их штаб на Д’Куаре вскоре после битвы за базу Старкиллер.

    Пока Рей была на Ах-То, Сопротивление спешно эвакуировало свою основную базу на Д’Куаре. Уничтожение базы Старкиллер спасло планету от немедленного уничтожения, но Первый Орден все еще знал местоположение базы и двинулся в обычную атаку.За исключением нескольких небольших ячеек, агентов, боевых групп, весь флот Сопротивления был вызван для помощи в эвакуации с планеты и поиске новой домашней базы. [11] Отчаянно зная, что им нужна помощь, Органа отправил Черную эскадрилью [36] и Отряд Инферно собрать союзников во Внешнем Кольце. [9]

    Флот Первого Ордена прибыл к концу эвакуации базы, используя осадный дредноут класса Mandator IV для его уничтожения.Чтобы дать флоту Сопротивления время для побега, командир крыла Дэмерон отключил его оборону в высокоскоростной атаке перед атакой бомбардировщиков во главе с Таллиссаном Линтрой, игнорируя приказ Органы отступить. Атака привела к уничтожению дредноута, но весь флот бомбардировщиков Сопротивления был потерян. За его дорогостоящие и непослушные действия Органа понизил Дэмерона до звания капитана. [5]

    Ячейка Сопротивления, контролирующая Колосс , прибыла слишком поздно, чтобы помочь с эвакуацией Д’Квара.

    После эвакуации капитан Имануэль Доза и группа бойцов Сопротивления прибыли с «Колоссом » , чтобы извлечь коаксиум из обломков «Фульминатрикс». Усилие Сопротивления, возглавляемое Хайпом Фазоном, смогло получить коаксиум и уйти, когда Первый Орден возобновил охоту за Colossus . Сенатор Зионо незадолго до этого связался со своим сыном Кадзудой Зионо с помощью специального закодированного сообщения и сообщил, что и он сам, и его семья пережили Хоснийский катаклизм.Однако Первый Орден идентифицировал Кадзуду как шпиона. Сенатор также предупредил Каза, что охотники за головами будут преследовать его. [37] После ухода Тузов, нуждавшихся в боевой подготовке, Колосс отправился на в основном необитаемую ледяную луну Цельсор 3 для обучения. [38]

    Выйдя из гиперпространства, Флот Сопротивления направился в Крейт, только чтобы найти флот из кораблей Первого Ордена, включая Supremacy . Из-за нехватки топлива и припасов флот медленно разрушался, поскольку у корабля за кораблем кончалось топливо и он был уничтожен Supremacy .Кайло Рен, испорченный сын Органы и Соло, который присоединился к Первому Ордену за несколько лет до этого, возглавил атаку TIE-истребителей, уничтожившую крыло истребителей Сопротивления, но не решился открыть огонь по мостику флагмана Сопротивления, Raddus . почувствовав присутствие своей матери. Вместо этого его эскорты открыли огонь, убив всю команду на мостике, кроме Органы, который потерял сознание во время атаки. Вице-адмиралу Амилин Холдо было поручено временно заменить Органу, оставаясь пассивным в отношении ситуации, к большому раздражению Дэмерона. [5]

    Без Органы Сопротивление разделилось между сторонниками вице-адмирала Эмилин Холдо и теми, кто последовал за капитаном По Дэмероном.

    Финн и обслуживающий персонал Роуз Тико позже сообщили Дэмерону, что Первый Орден отслеживает их через гиперпространство. Эти двое разработали план проникновения на борт Supremacy , чтобы отключить устройство слежения и позволить Сопротивлению бежать в безопасное место. Зная, что Холдо никогда не одобрит их план, Дэмерон решил оставить его в силе из соображений служебной необходимости.Объединившись с лейтенантом Кайделем Ко Конниксом, они прикрыли Финна, Тико и BB-8, спасающихся бегством Raddus на борту небольшого транспорта, когда они направлялись в Канто-Байт, чтобы нанять взломщика кодов, который поможет пройти через сенсорную сетку Supremacy . [5]

    Поскольку все, кроме Раддусов , пали от орудий Первого Ордена, Холдо объявила о своем плане использовать невооруженный транспорт для эвакуации Раддусов . Разъяренный этим решением Дэмерон устроил мятеж с Кай Треналли, Кайдель Ко Конникс и несколькими другими на корабле, чтобы остановить ее, чтобы выиграть у его друзей больше времени.К сожалению, группа Финна была обнаружена и захвачена на борту Supremacy до того, как они смогли отключить устройство слежения. В это время Органа выздоровела и вывела из строя Дэмерона, что позволило Холдо реализовать план эвакуации. Когда Дэмерон пришел в сознание, Лея сообщила ему, что Холдо был хорошо осведомлен о том, что Первый Орден отслеживает их, и поэтому транспорты были скрыты от их датчиков, чтобы они могли достичь Крейта и дождаться, пока вражеский флот не покинет систему.К сожалению, взломщик кода группы Финна, ди-джей, продал Сопротивление Первому Ордену, позволив Supremacy обнаружить убегающие транспорты и начать стрелять по ним, уничтожив все, кроме шести из тридцати. Впоследствии Холдо пожертвовала собой, чтобы уничтожить Supremacy , протаранив флот Первого Ордена со скоростью света. [5]

    Во время битвы Рей взошла на борт Supremacy и попыталась убедить Кайло Рена вернуться на светлую сторону Силы и присоединиться к Сопротивлению.Однако Рен отказался и позже обвинил ее в убийстве Сноука после того, как она сбежала с корабля. [5]

    Отступая к заброшенному форпосту повстанцев на Крэйте, Сопротивление было вынуждено полагаться на устаревшие лыжные спидеры против военной машины Первого ордена.

    Остальные транспорты прибыли на Крэйт и приготовились послать сообщение союзникам Сопротивления во Внешнем Кольце. Однако Первый Орден ударил снова, и Кайло Рен, теперь новый Верховный лидер, возглавил атаку на бывшую базу повстанцев.После побега группа Финна совершила аварийную посадку в легкий шаттл класса Xi после побега из-под Превосходства. стенд, численность которого была быстро исчерпана захватчиками. На помощь прибыл Millennium Falcon , пилотируемый Рей и Чубаккой, но этого все еще было недостаточно, чтобы замедлить продвижение Первого Ордена. Когда таран приготовился выстрелить, Дэмерон приказал всем спидерам отступить, так как это было бы самоубийством.Финн, однако, не послушался и направил свой спидер прямо к стволу пушки. Не желая позволить Финну умереть, Тико врезалась в его спидер, спасая жизнь Финна, но сильно ранив себя. [5]

    Как пушка открыла огонь через главные двери базы. Сопротивление осознало, что все сообщения, отправленные их союзникам, были получены, но ни на одно не последовало ответа. Сильно опечаленный, Органа потерял всякую надежду и сказал, что искра погасла, и все казалось потерянным, прежде чем Скайуокер вмешался через проекцию Силы.Органа и Скайуокер поговорили в последний раз перед тем, как он встретился с Реном. [5]

    Люк Скайуокер погиб, спасая Сопротивление от своего павшего племянника Кайло Рена, и этим он вдохновил новую волну надежды по всей галактике.

    Рен приказал всем шагающим открыть огонь по Скайуокеру, когда он появился снаружи в тщетной попытке уничтожить его. Однако мастер-джедай не пострадал, затем Рен появился на поверхности и сразился со Скайуокером в эпической дуэли на световых мечах, а Рей тем временем помогла оставшимся членам Сопротивления сбежать.Перед тем, как его проекция исчезла и он умер от истощения, Скайуокер заявил, что Восстание возродится из последнего участника Сопротивления и что наследие джедаев переживет Рей. Следом за оставшимся вульптексом, выйдя через естественный выход. Дэмерон повел оставшихся в живых членов Сопротивления на поиски выхода и сбежал на Соколе. Скайуокер мирно скончался и стал единым целым с Силой. Его кончину почувствовали Рей и Органа, которые отметили, что он доволен и спокоен.То, что осталось от Сопротивления, отступило в поисках нового Восстания. Рен не смог уничтожить Орден джедаев, поскольку последний джедай, Рей, выжил. [5]

    Возрождение сопротивления []
    Ventures сразу после Крэйта []
    « У нас есть все необходимое. »
    — Лея Органа, о восстановлении Сопротивления [src]

    После битвы при Крейте Первый Орден сократил Сопротивление до горстки борцов за свободу.

    В редкий момент покоя Дэмерон, Рей и Финн сели вместе на «Тысячелетний сокол » и размышляли о последних событиях. Когда группа закончила рассказывать о своих прошлых приключениях вместе, и пока C-3PO переводил один из священных текстов джедаев для Рей на «Тысячелетнем соколе » , BB-8, [36] сделал сигнал бедствия из Черной эскадрильи Сопротивления. , которые в настоящее время помогают борющемуся сопротивлению Иккрукков во главе с премьер-министром Гристом против Первого Ордена и сторонников. [39] После того, как По получил разрешение Леи Органы на помощь и продвижение до командира, он получил корабль от Граккуса, который поддерживал Сопротивление после битвы при Крайте, и спас эскадру, сбив истребители TIE, чтобы служить как бомбы для звездного разрушителя и обмануть нападавших, сбив щит и используя наземные пушки, чтобы завершить работу. Это, в свою очередь, принесло Иккрукку союз с Сопротивлением, [40] , но позже они отказались от помощи. [14]

    Полагая, что старый друг, посол Йендор, может помочь им, Органа и другие члены Сопротивления на борту Falcon отправились в мир Рилота. Оказавшись там, они были доставлены на базу Управления обороны Рилота, и, хотя он знал, что канцлер Дреломон и генерал Ишел не согласятся с этой идеей, Йендор позволил Сопротивлению остаться на базе. Однако Первый Орден по причинам, которые, казалось, не были связаны между собой, прибыл в столицу Рилота, Лессу.Однако Органа продолжила свои текущие планы, и [14] Командир [40] Дамерон, Черная эскадрилья, Отряд Инферно и новые союзники, которых они собрали, прибыли на Рилот. Однако после запуска миссии на Бракку и миссии на Кореллию кто-то в Лессу предал их, и Первый Орден начал атаку. Сопротивление, в том числе Органа, Йендор и Рей, покинули планету и перегруппировались в месте, предоставленном Коллективом. [14]

    Мон Кала и луна Аведот []

    Затем Сопротивление отправилось в нейтральный мир Тах’Нухна, которая оказала им помощь вскоре после битвы при Крайте, но это пришлось дорого заплатить, так как это вскоре было обнаружено Первым Орденом, который быстро уничтожил Тах’Нухну.Сами Сопротивление отступило в свой лагерь на мусорной планете Аноат. [41]

    Флот Сопротивления и Первый Орден сражаются за Мон Кала.

    Некоторое время спустя Дамерону было поручено отправиться на Луну Аведот, чтобы получить боеприпасы, конфискованные Новой Республикой у пиратов, чтобы помочь восстановить Сопротивление. Пока генерал Органа и Рей отправились в Мон-Кала после новостей о Тах’Нухне в надежде заключить союз и добавить корабли Мон-Каламари в армаду Сопротивления, однако они столкнулись с Чадкол Джи, который был яростным изоляционистом и советником Генерал Носсор Ри, [41] , бывший сепаратист, [42] , но был остановлен Афтабом Акбаром, сыном покойного адмирала Гиала Акбара, который предоставил Сопротивлению звездолет, [43] с королем Эч-Чаром. и Мон Кала присоединился к Сопротивлению, это привело к тому, что Первый Орден сделал пример Мон Кала после того, как узнал, что Мон Каламари и Куаррены поддерживали Сопротивление. [44]

    Застава Черного шпиля []

    Шпион Сопротивления Ви Моради на заставе Черного шпиля на планете Батуу.

    Сопротивление позже смогло установить присутствие на Батуу, где они разбили временный лагерь возле заставы Черного шпиля, который Сопротивление выбрало в основном потому, что он идеально подходил для их нужд и включал турель DF.12 Com для обеспечения безопасности. [45] Пират Хондо Охнака заключил сделку с Чубаккой, чтобы использовать корабль, и нанял временную команду для выполнения одной из работ Охнаки, где им было поручено захватить поезд Первого ордена, содержащий коаксиум. [46] Сопротивление также начало искать союзников, убежища и огневую мощь. Однако через две недели после прибытия сил Сопротивления на планету, [47] 709-й легион Первого Ордена высадился в стыковочном отсеке 9 на заставе Черного шпиля под командованием лейтенанта Агнона, силы 709-го легиона, обычно называемые «Красная ярость» обыскала аванпост в поисках шпионов Сопротивления, [48] , которых возглавлял сам Верховный лидер Рен [46] , чтобы захватить аванпост в попытке устранить Сопротивление. [48] Несколько новобранцев Сопротивления однажды были переброшены туда вместе с BB-8 к своим истребителям, в то время как еще одна группа новобранцев покинула руины на транспортном средстве до захвата судна и возможного побега со звездного разрушителя. [49]

    Тевел []

    Некоторое время спустя завод по производству бакты на Тевеле был освобожден от сил Первого Ордена и успешно захвачен Сопротивлением и Тевелланом. [50]

    Минфар []

    Первый Орден через некоторое время отправился на Минфар, чтобы получить Рог Эха, оружие для управления Зиксоном, но был уничтожен Дэмероном, Рей, Тико, членами Сопротивления и сочувствующими. [43]

    Зажигание искры []
    « Люди растут по всей галактике. По, мы сделали это. »
    « Мы сделали это. »
    ―Финн и По Дэмерон [src]

    В какой-то момент Сопротивление основало базу на Аджан Клосс, откуда они действовали. После трансляции с использованием голоса предполагаемого мертвого галактического императора Шива Палпатина, прозванного Темным лордом ситхов Дарта Сидиуса, который угрожал местью, был разослан по всей галактике, члены Сопротивления По Дэмерон, Финн, Чубакка и Клауд предприняли миссию. в колонию ледника Синта, где они собрали разведданные от союзника Булио, который, в свою очередь, получил информацию от шпиона Первого Ордена.Команда вернулась в Аджан Клосс, где они расшифровали информацию и узнали, что Сидиус вернулся из своей могилы и затаился на скрытой планете Экзегол в Неизвестных регионах, за созданием Первого Ордена, и что он и его последователи построили самый большой флот, который когда-либо знала галактика, Последний Приказ — все как части на случай непредвиденного обстоятельства его генерального плана по завершению Мести ситхов. Между тем, Первый Орден уже установил контакт с Императором после того, как Верховный лидер Кайло Рен приобрел путеводитель, принадлежащий его деду Дарту Вейдеру, от Мустафара.Рей узнал из дневников Люка Скайуокера, что он искал путеводитель, и решил завершить миссию Скайуокера, чтобы найти Сидиуса и его последователей, чтобы остановить их и уничтожить ситхов раз и навсегда с неохотного одобрения генерала Леи Органы с тех пор, как она знает, как это, если он объединит свой флот с Первым Орденом, тогда будет слишком поздно, чтобы остановить его от возрождения Империи, но предупреждает их, что у них есть только шестнадцать часов, прежде чем Сидиус запустит флот ситхов со своей базы на Экзеголе, чтобы атаковать свободные миры.К Рей присоединились Финн, Дэмерон, Чубакка, C-3PO и BB-8 на Millennium Falcon . [4]

    Команда Сопротивления прибыла на Пасаану с миссией по поиску путеводителя, который мог бы привести их к Экзеголу.

    Команда отправилась в Пасаану, где закончилась миссия Скайуокера. Там они нашли генерала Лэндо Калриссиана, который вместе со Скайуокером выслеживал ситхского убийцу Очи из Бестуна. Калриссиан указал команде в сторону корабля Очи.Команда также обнаружила под землей клинок Очи, на котором были закреплены координаты указателя Императора на языке ситхов. Однако C-3PO было запрещено законом Старой Республики переводить ситхов. Они использовали корабль, чтобы сбежать из Пасааны после того, как Первый Орден выследил их и конфисковал Falcon , хотя Чубакка был схвачен рыцарями Рен и считался мертвым. На корабле Очи BB-8 активировал дроида Очи, D-O, который подружился с группой. [4]

    Затем команда отправилась в оккупированный Первым Орденом мир Кидзими, где Дэмерон знал кого-то, кто мог обойти программирование C-3PO.Они преждевременно столкнулись с контактом Дэмерона: Зори Блисс и Бегущие по специям Кидзими. Несмотря на то, что Дэмерон покинул группу ранее, Блисс согласилась помочь им и отвела их к их кузнецу дроидов, Бабу Фрику, который успешно обошел программирование C-3PO. Они узнали, что указатель пути Императора находится в хранилище в системе Эндор, рассудив, что это руины Звезды Смерти на Кеф-Бир. Рей почувствовала через Силу, что Чубакка все еще жив на флагмане Кайло Рена, Steadfast , и команда спасла его.Однако Рей узнала через Кайло Рена, что она была внучкой Дарта Сидиуса, и что они сформировали диаду в Силе. [4]

    Сопротивление проложило свой курс к победе над Первым Орденом и Вечными ситхами на Аджан Клосс.

    Затем группа отправилась в Кеф Бир, где они встретили Джанну и ее племя наездников орбаков и узнали, что они были бывшими штурмовиками Первого ордена, которые дезертировали, как и Финн. Рей пошла на поводу и нашла путеводитель Императора среди руин второй Звезды Смерти, но ей противостоял Рен, который уничтожил устройство, чтобы помешать ей противостоять своему деду без него.Эти двое сражались в поединке на световых мечах среди обломков в океанах; Рен почти победил Рей, но генерал Лея Органа пожертвовала собой, использовав последний кусочек энергии, чтобы протянуть руку своему сыну через Силу, и отвлеченный Рен был пронзен своим световым мечом разъяренной Рей, прежде чем она осознала присутствие Леи. Рей исцелила Рена с помощью Силы и отвезла его корабль в Ах-То, где она подумала о том, чтобы изгнать себя. Однако призрак Скайуокера побудил ее противостоять ее страхам и продолжить путь.Рей отправилась в Экзегол с помощью путеводителя Рена и Red Five и передала Сопротивлению маяк слежения Red Five , что позволило им проследить ее путь через Неизвестные регионы к Экзеголу. На Ажане Клоссе По Дэмерон стал новым ведущим генералом Сопротивления и повысил Финна до генерала. Лэндо Калриссиан прибыл на Аджан Клосс, чтобы помочь Сопротивлению; он и Чубакка были отправлены в Центральные миры на Falcon , чтобы попытаться сплотить свободные миры. [4]

    Сопротивление победило Вечных ситхов в Эксеголе, не позволив флоту ситхов развернуться и усилить Первый Орден.

    Сопротивление, возглавляемое генералами По Дэмероном и Финном после кончины генерала Органы, атаковало Экзегол, пытаясь помешать Вечным ситхам развернуть звездные разрушители ситхов и сформировать новую Империю ситхов. На Экзеголе Сопротивление столкнулось со всей мощью сил Вечных ситхов во главе с генералом-вероломством Энриком Прайдом. Хотя изначально Сопротивление было значительно превосходить численностью и было почти разбито, генерал Калриссиан и Чубакка прибыли с подкреплением в виде гражданского флота.Исцелив себя, Дарт Сидиус атаковал Сопротивление и галактические силы, но был остановлен Рей. В то время как генерал Дэмерон возглавлял авиационную команду, генерал Финн возглавил десантную группу на Steadfast после того, как переключил источник навигационного сигнала, необходимого флоту ситхов для развертывания за пределами Экзегола, с навигационной башни на Экзеголе на маяк своего корабля. Финн и Джанна направили турболазеры Прайда против его собственного корабля, уничтожив его, а вместе с ним и навигационный сигнал. Когда оставшиеся звёздные разрушители ситхов из флота ситхов оказались в ловушке на Экзеголе и были уничтожены, Сопротивление и галактический флот отступили обратно в Аджан Клосс, где отпраздновали свою победу над Сидиусом и Вечными ситхами.Во время отступления Сопротивление узнало, что их победа вызвала восстание жителей Галактики против Первого Ордена, тем самым выполнив свою заявленную цель — стать искрой, чтобы зажечь огонь, чтобы сжечь Первый Орден дотла. [4]

    Организация []

    Лидерство []

    « Вы — лидер Сопротивления, критически проверяете замыслы Первого Ордена. Вы символ Сопротивления и вдохновение для всех солдат, которые следуют нашему делу и выполняют свой долг в трудные времена. «
    ―PZ-4CO, Лее Органа [src]

    Главное командование Сопротивления состояло из генерала Леи Органы и других ветеранов Галактической гражданской войны.

    Сопротивление было отрядом солдат, пилотов, шпионов и других борцов за свободу, которые участвовали в борьбе против Первого Ордена через много лет после битвы при Эндоре. Высший авторитет Сопротивления принадлежал его генералу Лее Органе, которая когда-то была жизненно важным лидером Альянса за восстановление Республики во время Галактической гражданской войны и, по общему мнению, знала имена каждого члена своей организации. [51] [12] Командиры Сопротивления выполняли свои обязанности с верой в то, что они смогут восстановить Новую Республику и вернуть галактику к демократическому правлению. [5]

    Среди других членов Верховного командования Сопротивления были майор Калуан Эматт, [51] адмирал Статура, адмирал Гиал Акбар и майор Таслин Бранс. [12] Дроиды Органы C-3PO и R2-D2 [52] также служили в Сопротивлении, в то время как PZ-4CO взял на себя командование операциями центра управления с помощью C-3PO.Многие другие люди выполняли задачи, такие как обслуживание истребителей и дроидов, на базе Сопротивления на Д’Куаре. [12]

    Во время битвы при Оетчи большая часть высшего командования Сопротивления была убита, когда ведомые Кайло Рена разрушили мост флагманского корабля Сопротивления Раддус , оставив Органа единственным выжившим. Затем командование Сопротивлением перешло к следующему высокопоставленному офицеру Сопротивления, вице-адмиралу Эмилин Холдо, которая исполняла обязанности лидера Сопротивления, пока Органа не пришел в сознание. [5]

    Генерал Органа оставался лидером Сопротивления до своей смерти [4] год спустя. [53] Ее последним приказом было сделать По Дэмерона исполняющим обязанности генерала Сопротивления. Дэмерон также произвел Финна в генералы. [4]

    Военный []

    « То, что что-то не имеет значения для Первого Ордена, не означает, что оно не имеет ценности. Сопротивление построено на надежде. Людям нужно во что-то верить, символ, за которым стоит стоять.Итак, мы отправляемся туда, где у Первого Ордена нет опоры, завоевываем людей и создаем место, где любой, кто выступает за свободу, может найти свой дом — или припарковать свой крестокрыл и ждать приказов. К настоящему времени вы, наверное, знаете, как мало людей у ​​нас осталось. Мы потеряли большую часть нашего флота, тонны наших союзников. Каждая брешь, которую мы можем построить, чтобы спрятать и заправить наши корабли газом, — это еще одна надежда. «
    — Ви Моради, в адрес Archex [src]

    членов Сопротивления были набраны из рядов вооруженных сил Новой Республики.

    Как и их предшественник, Альянс повстанцев, Сопротивление использует тактику нападения и бегства против сил Первого Ордена, военная стратегия Сопротивления заключалась в том, чтобы просто задержать передвижение Первого Ордена и получить неопровержимые доказательства незаконных военных вторжений в Территория Новой Республики для передачи Командованию Республики. [19] Организованная группа Сопротивления имела определенную систему рангов для членов как в армии, так и на флоте. [54] Ряды были простыми, но часто имели вариации.В армии использовались следующие звания в порядке убывания: генерал, полковник, командир, майор, капитан и лейтенант. Военно-морской флот использовал аналогичные звания, перечисленные здесь в порядке убывания: адмирал, вице-адмирал, полковник, командующий, майор, капитан, лейтенант. Дополнительный чин, лейтенант-командир, был использован Ниен Нунб после битвы при Крайте. Значки рангов с символами рангов указывали на звание солдата, офицера или пилота. Красные значки использовались армией, а синие — флотом. [12] В звании вице-адмирал и лейтенант-командир не имели особого значка.

    В военном отношении Сопротивление было вынуждено довольствоваться устаревшим и стареющим оборудованием, в отличие от Новой Республики, и было настолько недоукомплектовано, что большая часть его персонала была вынуждена выполнять двойную работу в качестве техников сканеров, программистов дроидов, механиков звездолетов и обычных пехотинцев. . Из-за сокращения численности личного состава Сопротивление уделяло больше внимания лечению раненых и их возвращению в строй, в результате чего поиск медицинского оборудования стал приоритетной задачей. Солдаты Сопротивления обычно использовали бластерную винтовку BlasTech EL-16HFE и перебрасывались в бой на транспортных средствах Сопротивления, которые представляли собой сильно модифицированные транспорты, собранные из различных судов из прошлых войн.Патрульные спидеры Gian-211 и армия дроидов помогали Сопротивлению работать, и многие рабочие-роботы получили больше ответственности и независимости, чем где-либо в галактике, и рассматривались как нечто большее, чем просто дроиды, что было продолжением идей повстанцев. Альянс. Многие протоколы Альянса повстанцев также остались в использовании, с кодом K-one-zero, сигнализирующим об эвакуации базы, что наиболее заметно использовалось во время битвы при Хоте. Кроме того, C-3PO возглавлял шпионскую сеть дроидов Сопротивления, а GA-97 предупреждал Сопротивление о местонахождении BB-8 на Такодане. [12]

    Знаки различия военнослужащих Сопротивления

    Многие члены Сопротивления были набраны из рядов вооруженных сил Новой Республики, например По Дэмерон, К’ай Треналли, Иоло Арана, Каре Кун и Теммин «Снап» Уэксли и другие. были ветеранами-офицерами и солдатами Галактической гражданской войны, которые сражались бок о бок и оставались верными Лее Органе. Высшие уровни командования Сопротивления состоят из ветеранов Галактической гражданской войны, которые остались верны Лее Органе.Поскольку многие опытные командиры остались без работы в соответствии с Законом о военном разоружении, несколько старых повстанцев с готовностью присоединились к призыву Леи к действию. Офицеры, такие как адмирал Акбар, пользовались большим уважением со стороны персонала Сопротивления, многие из которых существовали в рамках разделения поколений, при этом большинство молодых «детей победы» едва исполнилось 20 лет, никогда не видевших ужасов тирании воочию. [19] Многие из самых маленьких детей использовались для пополнения рядов Корпуса Звездных Истребителей и были набраны из местных сил планетарной обороны.Энергичные и идеалистические, многие пилоты сформировали сплоченные узы и стремились довести бой до Первого Ордена. [11] Все члены Сопротивления, включая пилотов, техников и наземную команду, прошли обучение пехоте. [32]

    В качестве символа в своей борьбе против Первого Ордена Сопротивление приняло звездную птицу [51] , когда-то использовавшуюся Альянсом повстанцев. [55] Этот символ украшал шлемы пилотов истребителей Сопротивления, [52] , которые, как известно, использовали в бою истребители X-wing Т-70, которые были старше, чем истребители New Republic T-85 X-wing. [56] Из-за усилий Новой Республики по демилитаризации, приобретение крупных кораблей было практически невозможно. Следовательно, база Сопротивления на Д’Кваре содержала два крыла истребителей под кодовыми названиями Красное и Синее. Синяя эскадрилья служила основной линией защиты базы, а Красная эскадрилья летала в качестве поддержки. Командир По Дэмерон возглавлял обе эскадрильи как Черный Лидер, не как указание на особую эскадрилью, а как обозначение своего специализированного истребителя Black One . [57] [12]

    Армия сопротивления []

    Из-за ограниченных кадров и ресурсов Сопротивления персонал как в армии Сопротивления, так и на флоте Сопротивления иногда менялся ролями.Ядром армии Сопротивления были солдаты Сопротивления, но в армию также входили специализированные подразделения, такие как прыгуны-ракетчики, воины-вуки, медики и разведчики. Обычно во время битвы армию возглавляли офицеры. Редкость квалифицированного личного руководства в армию и флот, часто меняющих род службы. Одним из примеров была эвакуация Д’Квара, когда солдаты, присутствовавшие на MC85 Star Cruiser Raddus , были назначены для охраны корабля в качестве караула на мостике.Вскоре военно-морской флот отплатил за услугу, когда во время битвы при Крейте пилоты летали на армейском лыжном спидере V-4X-D. Армия Сопротивления будет использовать несколько артиллерийских огневых точек, включая артиллерийскую установку V-120, артиллерийскую установку V-232 и башню DF.12 Com. Армия оснащена генераторами планетарного щита. Армия Сопротивления имела в своем распоряжении несколько транспортных средств, в том числе лыжные спидеры V-4X-D, патрульные спидеры Gian-211 и старые имперские вездеходы-разведчики.Военнослужащие армии Сопротивления были вооружены бластерными пистолетами и бластерными винтовками. В армию использовались модели бластерных пистолетов: бластерные пистолеты DT-15, бластерные пистолеты Glie-44 и бластерные пистолеты DH-17. Использовались бластерные винтовки EL-16, бластерные винтовки EL-16HFE, бластерные винтовки DH-17 и многозарядные ионные бластеры M-45. Члены армии Сопротивления также были оснащены тепловыми детонаторами, комлинками, полевыми квадрокулярами TE4.4, а также сумками для боеприпасов и инструментами RM-45.

    ВМС Сопротивления []

    Флот Сопротивления использовал несколько разновидностей крупных кораблей и фрегатов.Такие варианты крупных кораблей включали MC85 Star Cruiser (The Raddus), а также MC80A Home One Type Heavy Star Cruiser (Home One), вариант MC80 Star Cruiser (Echo of Hope), MC95 Star Cruiser. (Звездолет Афтаба Акбара). Военно-морской флот Сопротивления использовал два варианта фрегата, такие как 4 фрегата сопровождения Nebulon-C (Anodyne) и 3 гибридных грузовых фрегата Vakbeor класса (Vigil). Nebulon Cs использовался как эскорт и медицинский крейсер, а фрегаты Vakbeor использовались как грузовые корабли.Военно-морской флот Сопротивления также использовал меньшие корабли во время борьбы с Первым Орденом, используя по крайней мере три модельных типа корветов; два корвета CR90 (Tantive IV), четыре бункербастера класса Free Virgilla (Ninka) и один корвет Hammerhead класса Sphyrna (Sterdic Star). Сопротивление также использовало бомбардировщик класса MG-100 StarFortress SF-17. Millennium Falcon , Jungle X-hopper, а также украденный легкий шаттл класса Xi и украденный легкий шаттл класса Griffin также использовались Сопротивлением.Военно-морской флот Сопротивления на протяжении своей истории использовал несколько типов транспорта, таких как средний транспорт GR-75, транспортная капсула Сопротивления, транспорт Сопротивления, орбитальный грузоподъемник U-55, транспортный тягач YC-123B и украденный Военный транспорт AAL-1971 / 9.1 одно время использовался силами, верными Сопротивлению. Военно-морской флот Сопротивления использует множество истребителей. В число таких истребителей входили истребители-перехватчики RZ-1 и RZ-2 с A-крылом, истребитель BTL-S3 с Y-крылом, истребитель BTA-NR2 с Y-образным крылом, истребитель B-Wing, HH-87 Starhopper, T-65B, T. -85 и T-70 X-wing, истребители Z-95 Headhunter, истребители V-wing класса Alpha-3 Nimbus и, в некоторых случаях, похищенные истребители превосходства в космосе TIE / sf.Сопротивление также использовало истребители эпохи Войн клонов, такие как истребитель Aggressive ReConnaissance-170, истребитель V-19 Torrent, вариант клона Z-95 Headhunter и легкий перехватчик класса Eta-2 Actis .

    Космические станции сопротивления []

    Шпион Сопротивления Казуда Зионо возглавил Команду Колосса , чтобы освободить Колосс , — старую Имперскую заправочную станцию. Командиром станции был капитан Доза. Получив сигнал бедствия от Лэндо Калриссиана, Colossus незамедлительно вступил в решающую битву у Экзегола, чтобы противостоять силам Вечных ситхов.Среди других участников битвы были гонщик Ярека Йегера, Blue Ace и Fireball , последним из которых пилотировал Кадзуда Сионо.

    Международные отношения []

    « Наш сигнал бедствия был получен в нескольких точках … но без ответа. »
    « Они нас слышали … но никто не идет. »
    ―Кайдель Ко Конникс и Ларма Д’Аси [src]

    Сторонник Сопротивления, летающий на захваченном легком грузовом судне YT-1300.

    Как отколовшаяся группа вооруженных сил Новой Республики, Сопротивление имело напряженные отношения со своим главным спонсором, Новой Республикой, которая хотела избежать войны с Первым Орденом, даже если Орден нарушил условия Галактического Согласия. Члены сопротивления, такие как Лея Органа и По Дэмерон, были разочарованы медленным процессом принятия решений Галактическим Сенатом и нежеланием принимать меры против Первого Ордена. [12] [19] Хотя Республика официально терпела Сопротивление, [12] некоторым военным командирам, таким как майор Лонно Десо, не нравилось Сопротивление за якобы преувеличение угрозы, исходящей от Первого Ордена.В то время как Республика считала Первый Орден незначительным, но неприятным остатком Империи, преувеличивающим свою силу и мощь, Сопротивление рассматривало Орден как угрозу Новой Республике и галактике. [19] Некоторые в Новой Республике считали Сопротивление экстремистами, [58] , а другие считали генерала Органа, который был отстранен от политического процесса новым поколением политических лидеров, [59] особенно после открытие того, что ее отцом был Дарт Вейдер, [18] , в лучшем случае паникер, а в худшем — воин. [12] Тем не менее, безденежное Сопротивление полагалось на поддержку некоторых сочувствующих сенаторов, которые незаметно направляли кредиты, корабли, оборудование и новобранцев в небольшие секретные вооруженные силы. [60]

    Из-за своих попыток противостоять продвижению Первого Ордена военная хунта определила Сопротивление как одно из главных препятствий на пути к галактическому господству и безуспешно пыталась уничтожить его базу на Д’Кваре. [1]

    За кадром []

    Сопротивление было создано для фильма 2015 года Звездные войны : Эпизод VII Пробуждение силы .Его название было впервые раскрыто на Celebration Anaheim в апреле 2015 г. [61] и впервые появилось в прологах и эпилогах «Путешествий в » Звездные войны: Пробуждение силы романов для юных читателей Движущаяся цель: Приключение принцессы Леи [51] и Оружие джедая: Приключение Люка Скайуокера . [52] Актер Оскар Исаак, сыгравший пилота Сопротивления По Дэмерона в сиквеле трилогии, сравнил Сопротивление с партизанами.

    Разное

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *