¹ Отделение нейрохирургии, кантональная больница Зеница, Зеница, Босния и Герцеговина; ² Отделение нейрохирургии, Университетский госпитальный центр Сараево, Сараево, Босния и Герцеговина; ³ Институт патологии, медицинский факультет Сараево, Сараево, Босния и Герцеговина; ⁴ Отделение неотложной медицины, кантональная больница Зеница, Зеница, Босния и Герцеговина; ⁵ Отделение онкологии и лучевой терапии, Кантональная больница Зеница, Зеница, Босния и Герцеговина; ⁶ Отделение радиологии, кантональная больница Зеница, Зеница, Босния и Герцеговина; ⁷ Институт патологии, Больничный центр Сараевского университета, Сараево, Босния и Герцеговина

Получено 8 февраля 2017 г .; Принято 12 апреля 2018 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives (CC BY-NC-ND) 4.0.

РЕЗЮМЕ

Целью исследования было проанализировать корреляцию между морфологическими характеристиками внутричерепных менингиом и индексом маркировки Ki67 (Ki67 LI) и их влиянием на перитуморальный отек головного мозга (PTBE).В период с января 2010 года по декабрь 2015 года в отделении нейрохирургии кантональной больницы Зеница, Зеница, Босния и Герцеговина, был последовательно пролечен 41 пациент с внутричерепными менингиомами. Мы проанализировали клинические данные, включая возраст пациента, пол, данные магнитно-резонансной томографии ( МРТ) характеристики опухоли и перитуморального отека, края опухоли, интраоперационные характеристики, гистопатологическая степень и Ki67 LI. Во всех случаях контрольная МРТ была проведена примерно через три месяца после резекции, и был проанализирован PTBE.Наше исследование показало, что объем опухоли, границы опухоли и интраоперационные признаки арахноидальной и пиальной инвазии связаны с PTBE во внутричерепных менингиомах. Экспрессия Ki67 LI коррелировала с PTBE. Это исследование показало, что разрешение PTBE зависит от инвазивного поведения менингиомы и KI67 LI. ПТБЭ, пиальная / кортикальная и арахноидальная инвазия существенно влияют на объем хирургической резекции.

Ключевые слова: Менингиома, новообразования менингеальной оболочки, отек мозга, пролиферация клеток, антиген Ki-67

Введение

Менингиомы являются наиболее распространенными неглиальными внутричерепными опухолями, на которые приходится 14% -19% всех внутричерепных поражений. ( 1 ).В основном это доброкачественные опухоли ( 2 ). Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), менингиомы подразделяются на три гистологических класса: доброкачественные, атипичные и злокачественные ( 3 ). Перитуморальный отек головного мозга (ПТБЭ) формируется в 40–78% всех случаев внутричерепных менингиом. PTBE может различаться по форме и размеру, а иногда может быть в два-три раза больше, чем опухоль. ПТБЭ вызывает повышение внутричерепного давления и более высокую частоту послеоперационных осложнений ( 4 ).Точная патофизиология PTBE до конца не изучена. В патофизиологию PTBE напрямую входят несколько факторов, таких как размер опухоли, локализация, венозный тромбоз, гистологическая степень, экспрессия рецепторов половых гормонов, васкуляризация, экспрессия фактора роста, микрокортикальная инвазия и т. Д. ( 4 , 5 ). Около 95% -97% менингиом представляют собой медленнорастущие опухоли (степени I и II). Большие менингиомы вызывают значительную компрессию вен головного мозга и способствуют увеличению PTBE ( 1 , 5 ).Некоторые исследования указывают на положительную корреляцию между индексом маркировки Ki67 (Ki67 LI) и PTBE, например типом васкуляризации, микрокортикальной и пиальной инвазии и PTBE ( 4 , 5 ).

В этом проспективном исследовании проанализирована корреляция между PTBE и нейрорадиологическими характеристиками, интраоперационными данными и Ki67 LI. Целью этого исследования было изучить корреляцию между морфологическими характеристиками внутричерепных менингиом и Ki67 LI и их влиянием на PTBE.

Пациенты и методы

Дизайн исследования

Это проспективное исследование включало 41 последовательного пациента с внутричерепными менингиомами, пролеченных хирургическим путем в отделении нейрохирургии кантональной больницы Зеница, Зеница, Босния и Герцеговина, в период с января 2010 года по декабрь 2015 года. Все Перед операцией пациенты прошли магнитно-резонансную томографию (МРТ). Во всех случаях мы диагностировали солитарную менингиому. Мы рассмотрели клинические данные, включая возраст пациента, пол, характеристики МРТ опухоли и перитуморального отека, границы опухоли, интраоперационные характеристики, гистопатологическую степень и Ki67 LI.Во всех случаях контрольная МРТ выполнялась через три месяца после резекции и анализировалась ПТБЭ.

Визуализация

В этом исследовании мы использовали МРТ для анализа характеристик визуализации опухоли и PTBE. Всем пациентам предоперационная и послеоперационная МРТ выполнялась на аппарате 1,5 Тл (Siemens Magnetom Avanto 1,5 Тл). Всем пациентам была выполнена МРТ за 30 дней до удаления опухоли. Объем опухоли измеряли по формуле для сфероида (V = 4 / 3π x a / 2 x b / 2 x c / 2) ( 6 ).Объем опухоли и PTBE измеряли по той же формуле. Мы проанализировали взаимосвязь между опухолью и PTBE, используя индекс отека (EI). Формула EI: EI = (V опухоль + отек) / (V опухоль). Если отека нет, EI = 1 ( 1 , 6 ). Размер опухоли измеряли с помощью Т1-взвешенного сканирования МРТ с гадолинием, но PTBE оценивали с помощью Т2-взвешенного сканирования. Объем опухоли измеряли по трем максимальным диаметрам с помощью осевого, сагиттального и коронарного сканирования. Объемы опухоли и PTBE были измерены с использованием максимальных перпендикулярных диаметров (a и b) при осевом сканировании и коронарного диаметра (c) при коронарном или сагиттальном сканировании ( 6 ).Для измерения этих морфологических характеристик мы использовали систему IMPAX (Impax версии 6.5.1.144, AGFA HealthCare N.V., CE 0213). Все пациенты прошли послеоперационное наблюдение. Примерно через три месяца после операции мы провели послеоперационную МРТ, чтобы проанализировать наличие или отсутствие ПТБЭ. Мы сравнили эти данные с данными до операции.

Критерии включения

Все пациенты, включенные в исследование, имели солитарные менингиомы. Эти пациенты прошли хирургическое лечение в отделении нейрохирургии кантональной больницы Зеница путем микронейрохирургической резекции.

Критерии исключения

Пациенты с множественными менингиомами и другими дополнительными опухолями были исключены из этого исследования. Также были исключены пациенты с рецидивирующими или рецидивирующими менингиомами.

Результаты хирургического вмешательства

Все пациенты прошли хирургическое лечение в одном нейрохирургическом отделении. У всех пациентов операция была проведена в оптимальных условиях с использованием нейрохирургического микроскопа (Carl Zeiss, OPMI VARIO / NC 33). Мы проанализировали локализацию опухоли, наличие инвазии пиальной оболочки и признаки инвазии твердой мозговой оболочки, костей и пазух.Степень резекции опухоли оценивали с использованием системы градаций Симпсона: степень I — полное удаление опухоли с иссечением ее прикрепления твердой мозговой оболочки и любой аномальной кости, включая резекцию венозного синуса, если таковая имеется; II степень — полное удаление опухоли с коагуляцией прикрепления твердой мозговой оболочки; III степень — полное удаление интрадуральной опухоли без резекции или коагуляции дурального прикрепления или экстрадурального расширения; IV степень — частичное удаление опухоли с оставлением интрадуральной опухоли in situ ; V степень — декомпрессия с биопсией или без ( 7 ).

Гистопатология

После удаления опухоли был проведен гистопатологический и иммуногистохимический анализ. В этом анализе был измерен Ki67 LI. Ткани получали из фиксированных формалином (4%), залитых парафином блоков, разрезанных на срезы размером 3-5 мкм. Все срезы помещали на предметные стекла, покрытые поли-L-лизином, и оставляли в инкубаторе при 45 ° C на ночь перед окрашиванием. Предметные стекла депарафинизировали в ксилоле и регидратировали серией уменьшающихся концентраций этанола и, наконец, дистиллированной воды.Получение антигена проводили, погружая предметные стекла в термостатную баню с предварительно нагретым 10 ммоль / л цитратного буфера (pH 6,0) на 40 минут при 97 ° C, а затем охлаждали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем предметные стекла обрабатывали 3,0% H ₂ O ₂ в дистиллированной воде в течение 10 минут для блокирования активности эндогенной пероксидазы. После блокирования неспецифического антигена нормальной кроличьей сывороткой в ​​течение 10 минут слайды инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре с антителом против Ki-67 человека (1: 200; клон MIB-1, код M7240; Dako, Glostrup, Дания).Отрицательный контроль был получен путем исключения первичного антитела. Только определенное ядерное окрашивание считалось положительным. Случаи оценивались по проценту окрашенных опухолевых клеток, определяемому в большем количестве полей зрения с наиболее интенсивным окрашиванием (горячая точка).

Статистический анализ

Все данные были собраны и обработаны с использованием Microsoft Excel версии 2010. В этом исследовании мы использовали методы описательной и сравнительной статистики. Из описательных статистических методов мы использовали проценты, среднее значение, стандартное отклонение (SD), минимум, максимум и 95% доверительный интервал (95% ДИ) с верхним и нижним пределами.Из методов сравнительной статистики мы использовали методы непараметрических данных: χ ² -тест и метод сравнения параметрических данных (t-критерий), с 95% доверительным интервалом статистической значимости.

Результаты

Характеристики пациентов

Это проспективное исследование включало 41 последовательного пациента с внутричерепной менингиомой, хирургически пролеченных в отделении нейрохирургии кантональной больницы Зеница, Зеница, из которых 17 (41,57%) были мужчинами и 24 (58,53%) женщинами. Средний возраст пациентов мужского и женского пола составлял 65 лет.66 ± 11,248 и 61,083 ± 9,541 соответственно, без каких-либо статистически значимых различий между мужчинами и женщинами (t = 1,190; p = 0,120).

Объем опухоли и перитуморальный отек головного мозга

Всем пациентам перед операцией проводилась МРТ 1,5 Тл. Для измерения морфологических характеристик менингиом мы использовали систему IMPAX в кантональной больнице Зеница. Объем опухоли и PTBE измеряли по формуле для сфероида (V = 4 / 3π x a / 2 x b / 2 x c / 2). Размер опухоли измеряли с помощью Т1-взвешенной МРТ с гадолинием.Объем опухоли измеряли по трем максимальным диаметрам с использованием осевого (а), сагиттального (б) и коронарного сканирования (в) ( 6 ) (). Сравнение объема опухоли между пациентами мужского и женского пола не выявило статистически значимых различий (t = -1,479; p = 0,071).

Таблица 1

Объем опухоли до операции

Связь между опухолью и PTBE была проанализирована с использованием индекса отека (EI). Формула для EI: EI = (V опухоль + отек) / (V опухоль) ( 1 , 6 ). PTBE оценивали на Т2-взвешенном сканировании ().

Таблица 2

Индекс отека

Мы проанализировали ЭИ у мужчин и женщин и не обнаружили статистически значимых различий между этими группами (t = -0,166; p = 0,434) .

Поля опухоли

Поля опухоли оценивали с помощью МРТ 1,5 Т с гадолинием и определяли как регулярные или нерегулярные. Регулярные поля были проверены в 28 (68,30%), а нерегулярные — в 13 (31,70%) случаях. Точный статистический анализ показал сильную корреляцию пиальной инвазии (χ ² = 14.43; p = 3,84), инвазия твердой мозговой оболочки (χ ² = 13,48; p = 3,84) и костная инфильтрация (χ ² = 14,24; p = 3,84) с краями опухоли. Не было корреляции между краями опухоли и инвазией пазух (χ ² = 0,77; p = 3,84). Мы использовали t-критерий для сравнения границ опухоли и Ki67 LI (). У статистически значимого числа пациентов нерегулярные границы были связаны с более высоким Ki67 (t = -6,05; p <0,00001). Точный статистический анализ показал статистически значимую корреляцию между появлением краев опухоли и EI.У статистически значимого числа пациентов нерегулярные границы были связаны с более высоким EI (t = -8,93; p <0,00001).

Корреляция краев опухоли и Ki67 LI.

Интраоперационные данные

Все пациенты, включенные в это исследование, прошли хирургическое лечение в отделении нейрохирургии кантональной больницы Зеница. Были оценены хирургические находки, такие как инвазия пиальной оболочки, инвазия твердой мозговой оболочки, инвазия пазух, костная инфильтрация и степень резекции по шкале Симпсона.Пиальная инвазия была обнаружена у 20 (48,78%), дуральная инвазия у 24 (58,54%), сагиттальная или другая инвазия синуса у 12 (29,27%) и костная инфильтрация у 10 (24,39%) пациентов ().

Инвазия мягких мозговых оболочек, твердой мозговой оболочки и пазух и костная инфильтрация.

Мы проанализировали инвазию пиала, твердой мозговой оболочки и синуса, а также костную инфильтрацию в зависимости от пола. Не было статистической значимости в пиале (χ ² = 0,034; p = 3,84), твердой мозговой оболочке (χ ² = 0,001; p = 3,84) и инвазии в пазуху (χ ² = 0.509; p = 3,84) в зависимости от пола. Статистической значимости инфильтрации кости в зависимости от пола также не было (χ ² = 0,716; p = 3,84).

Инвазивные характеристики менингиом коррелировали с ЭИ. Мы обнаружили статистическую значимость в пиале (χ ² = 15,760; p = 5,99) и твердой мозговой оболочке (χ ² = 9,870; p = 5,99) по отношению к EI. Не было статистической значимости инвазии в пазухи согласно EI (χ ² = 4,043; p = 5,99). Мы обнаружили статистическую значимость между костной инфильтрацией и EI (χ ² = 9.676; р = 5,99). Степень резекции менингиомы классифицировали по классификации Симпсона. У 26 (63,41%) пациентов выполнено полное удаление опухоли (степень I), у 13 (31,71%) полное удаление опухоли с коагуляцией прикрепления твердой мозговой оболочки (степень II), у двух (4,88%) пациентов выполнено полное удаление опухоли. с сохранением прикрепления твердой мозговой оболочки. Мы обнаружили статистическую значимость между степенью резекции и EI (t = -2,505; p = 0,008). Больший EI был связан с трудностями при хирургическом удалении менингиом ().

Таблица 3

Степень резекции в зависимости от индекса отека

Гистопатология и Ki67 LI

Согласно ВОЗ, менингиомы классифицируются на степень I (доброкачественные), степень II (атипичные) и степень III (злокачественные). Мы сравнили гистологический класс опухолей с EI и обнаружили статистическую значимость (t = -4.577; р = 0,0002) ().

Таблица 4

Степень менингиомы и индекс отека

Во всех опухолях анализировали Ki67 LI. У наших пациентов минимальный и максимальный Ki67 составлял 1% и 20% (в среднем 5%). Статистически значимой разницы между мужчинами и женщинами по Ki67LI не было (t = -0.742; р = 0,231). Значение Ki67 LI сравнивали с интраоперационными характеристиками опухолей.

Мы обнаружили статистическую значимость, сравнивая Ki67 LI с пиальной инвазией (χ ² = 8,042; p = 7,82), но не с дуральной (χ ² = 6,940; p = 7,82) и синусовой (χ ² = 0,826). ; p = 7,82) вторжение. Сравнение Ki67 LI и костной инфильтрации дало статистическую значимость (χ ² = 8,916; p = 7,82) (). Более высокий уровень Ki67 LI был связан с инвазивным поведением менингиом.

Корреляция Ki67 LI с пиальной инвазией, твердой мозговой оболочкой и синусом, а также костной инфильтрацией.

Послеоперационная МРТ

Через три месяца после удаления опухоли всем пациентам была проведена контрольная МРТ 1,5 Тл. У 25 (60,98%) пациентов не было отека, тогда как у 16 ​​(39,02%) пациентов отек имелся через 3 месяца после опухоли. удаление ().

Таблица 5

Перитуморальный отек головного мозга (PTBE) при последующем магнитно-резонансном (МРТ) головного мозга (через три месяца после удаления опухоли)

В этом исследовании мы сравнивали инвазию пиального / кортикального слоя, инвазию твердой мозговой оболочки, инвазию венозного синуса, костную инфильтрацию и послеоперационную PTBE. Наличие послеоперационного PTBE было связано с кортикальной / пиальной инвазией (χ ² = 15,74; p = 3,84), инвазией твердой мозговой оболочки (χ ² = 9,06; p = 3,84) и костной инфильтрацией (χ ² = 9,33; p = 3,84), но не при инвазии венозного синуса (χ ² = 0.86; р = 3,84).

Обсуждение

Менингиомы — самые распространенные неглиальные внутричерепные опухоли. Они возникают из клеток паутинной оболочки ( 2 ). Заболеваемость менингиомами составляет 2: 100 000 у взрослых. Приблизительное преобладание женщин составляет 3: 1 ( 7 ). Менингиомы составляют 14-19% всех первичных внутричерепных опухолей у взрослых и чаще всего встречаются у женщин ( 1 ). В нашем исследовании менингиомы также чаще встречались у женщин. Частота случайных менингиом при вскрытии составила 2–3% ( 8 ).ВОЗ классифицирует менингиомы на три группы: доброкачественные (степень I), атипичные (степень II) и злокачественные (степень III) ( 1 ).

Средний возраст наших пациентов составил 62,658 ± 10,118 лет. Заболеваемость менингиомами увеличивается с возрастом. Чаще всего они встречаются в 6 ^-м и 7 ^-м десятилетиях жизни, что соответствует нашим результатам ( 9 ).

В нашем исследовании средний объем опухоли составил 27,81 см. ³ без существенных различий между мужчинами и женщинами.Некоторые исследования не обнаружили статистически значимой корреляции между объемом опухоли и PTBE ( 10 , 11 ), но в некоторых статьях сообщается о сильной корреляции между объемом опухоли и PTBE ( 6 , 8 ). Некоторые опухоли вызывали значительную венозную компрессию и ишемический инсульт, а также значительный отек мозга ( 12 ). В большинстве случаев мы обнаруживали большие опухоли со значительным ПТБЭ. Результаты этого исследования показали статистически значимую корреляцию между объемом опухоли и PTBE.В нашем исследовании более крупные опухоли были связаны со значительным PTBE и более высоким EI.

Края опухоли были определены как регулярные или нерегулярные. Многие исследования показали корреляцию между нерегулярными краями опухоли и значительным PTBE ( 13 — 15 ). В нашем исследовании 12 (29,26%) опухолей имели неровные края и были связаны с более высоким EI. Мы обнаружили сильную корреляцию между EI и наличием неровных краев опухоли. Некоторые исследования показали, что опухоли с неровными краями вызывают инвазию твердой мозговой оболочки, пиала и кортикального слоя ( 6 , 16 , 17 ).Наше исследование выявило корреляцию между этими параметрами и EI, но не выявило значимой корреляции EI с инвазией венозного синуса или инфильтрацией кости.

Менингиомы — это медленнорастущие опухоли, которые вызывают сдавливание соседнего мозга, но некоторые менингиомы разрушают лептоменинги и могут вызвать корковое вторжение. Лептоменинги вокруг краев опухоли являются физиологическим барьером соседнего мозга ( 18 , 19 ). Паутинная оболочка является частью гематоэнцефалического барьера и защищает мозг от образования отеков ( 4 — 6 ).Пиа проницаема для воды и электролитов, но не для белков плазмы. Кора головного мозга непроницаема. Лептоменингеальные и корковые нарушения увеличивают проницаемость сосудов ( 20 ). Белки плазмы и вода проникают в белое вещество и вызывают отек ( 6 ). Результаты этого и других исследований вносят свой вклад в эти данные ( 20 — 22 ). В 1957 г. Симпсон представил систему для оценки степени резекции менингиомы: степень I — полное удаление опухоли с иссечением прикрепления твердой мозговой оболочки и любой аномальной кости, включая резекцию венозного синуса, если таковой имеется; II степень — полное удаление опухоли с коагуляцией прикрепления твердой мозговой оболочки; III степень — полное удаление интрадуральной опухоли без резекции или коагуляции дурального прикрепления или экстрадурального расширения; IV степень — частичное удаление опухоли с оставлением интрадуральной опухоли in situ ; V степень — декомпрессия с биопсией или без ( 7 ).Некоторые исследования показали, что менингиомы с более высоким PTBE, нерегулярными краями и инвазивным поведением были связаны с более высокой степенью Симпсона ( 6 , 23 ). В нашем исследовании мы обнаружили значительную корреляцию между степенью резекции и ЭИ. Опухоли с правильными краями, без инвазивного поведения и с самым низким EI было легче удалить.

Это исследование показало сильную корреляцию между гистологической степенью менингиомы и EI. Наши результаты соответствуют литературным ( 6 , 24 ).

Многочисленные исследования показали связь между Ki67 LI и PTBE, а также между Ki67 LI и инвазивным поведением менингиом. Менингиомы с более высоким LI Ki67 приводят к более высокой частоте PTBE ( 6 , 14 ). Наше исследование показало значительную корреляцию между Ki67 LI и EI, что соответствует литературным данным ( 6 ). Мы обнаружили статистически значимую корреляцию между Ki67 LI и пиальной / кортикальной и арахноидальной инвазией. Эти результаты также согласуются с литературными данными ( 6 , 16 , 17 ).

В этом исследовании мы проанализировали наличие ПТБЭ через два-три месяца после хирургической резекции. Точный статистический анализ показал сильную корреляцию между послеоперационным PTBE и Ki67 LI, а также между инвазивным поведением менингиом и послеоперационным PTBE. Согласно этим результатам, разрешение PTBE зависит от пролиферативных характеристик и инвазивного поведения внутричерепных менингиом. Как бы то ни было, агрессивные и инвазивные менингиомы вызвали медленное разрешение ПТБЭ. Это важная характеристика менингиом, не зависящая от степени опухоли.

Заключение

Наше исследование показало, что объем опухоли, края, интраоперационные признаки арахноидальной и пиальной инвазии связаны с ПТБЭ во внутричерепных менингиомах. Ki67 LI был связан с PTBE. Это важные факторы, влияющие на формирование ПТБЭ при менингиомах. Согласно результатам нашего исследования, разрешение PTBE зависит от инвазивного поведения менингиомы и KI67 LI. ПТБЭ, пиальная / кортикальная и арахноидальная инвазия оказывают значительное влияние на объем хирургической резекции.

Ссылки

Связаны ли они? Клиническое исследование 56 пациентов

Открытый журнал современной нейрохирургии Том 09, № 04 (2019), Идентификатор статьи: 96130,11 стр.
10.4236 / ojmn.2019.94045

Ki67 пролиферативный индекс и перитуморальный отек мозга при менингиомах: коррелируют ли они? Клиническое исследование 56 пациентов

Нур Имам ¹ , Ахмед И.Элгриани ¹ , Ахмед М. Эльшанавани ¹ , Ахмед А. С. Эльхаким ²

¹ Кафедра нейрохирургии, медицинский факультет, Асьютский университет, Асьют, Египет

² Кафедра патологии, медицинский факультет, Университет Аль-Азхар, Асьютский филиал, Асьют, Египет

Copyright © 2019 by автор (ы) и Scientific Research Publishing Inc.

Эта работа находится под лицензией Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).

http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Поступила: 12 сентября 2019 г .; Принята в печать: 28 октября 2019 г .; Опубликовано: 31 октября 2019 г.

РЕФЕРАТ

Введение: Менингиомы являются наиболее распространенным типом экстрааксиальных новообразований. Перитуморальный отек головного мозга (ПТБЭ) можно увидеть вокруг менингиом, в то время как в других случаях он может отсутствовать.Несмотря на то, что пролиферативный индекс Ki67 ранее коррелировал со степенью менингиомы, не было установлено определенной взаимосвязи в отношении PTBE у пациентов с менингиомой. Цель: сопоставить перитуморальный отек мозга с индексом пролиферации менингиом Ki67. Пациенты и методы. Проведено проспективное клиническое исследование 56 пациентов (47 женщин, 9 мужчин; средний возраст 50,89 ± 12,55 лет) с диагнозом менингиомы. Все пациенты были оценены на предмет наличия отека мозга вокруг поражения при предоперационной нейровизуализации с использованием изображений T2W и FLAIR MR.Иммуногистохимическое окрашивание индекса Ki67 (представляющего пролиферативную активность). Оценена корреляция между наличием ПТБЭ и значениями индекса Ki67. Результаты: PTBE был обнаружен почти у половины пациентов (48,2%), в то время как у остальных (51,8%) пациентов не было обнаружено PTBE при их дооперационной нейровизуализации. Среднее значение индекса Ki67 у пациентов с менингиомой с ПТБЭ составило 4,83% по сравнению со значением 1,83% у пациентов без ПТБЭ, значение P = 0,014. Заключение: высокие показатели Ki67 очевидны при менингиомах с окружающим перитуморальным отеком головного мозга (PTBE).

Ключевые слова:

Менингиома, Ki67, пролиферативный индекс, перитуморальный, отек мозга

1. Введение

Менингиомы являются наиболее частыми первичными неглиальными внутричерепными опухолями [1]. В классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 2016 г. указано 15 различных вариантов менингиомы, сгруппированных в три степени: степень I (доброкачественная) по классификации ВОЗ, степень II (промежуточная) и степень III (злокачественная) [2]. Визуализация головного мозга с контрастным усилением КТ или МРТ — наиболее распространенный метод диагностики, мониторинга и оценки реакции на лечение [3].

Менингиомы, как правило, доброкачественные и могут оставаться бессимптомными. Однако они могут привести к значительной заболеваемости и смертности, что вызвано не только размером и расположением опухоли, но и наличием перитуморального отека мозга (PTBE). PTBE увеличивает массовый эффект и вызывает более высокое внутричерепное давление и, как следствие, может привести к возможной церебральной грыже. Это также считается прогностическим фактором сложности хирургической резекции и может повлиять на результат операции [4].PTBE лучше всего визуализируется на изображениях T2W или FLAIR MRI и коррелирует с размером, быстрым ростом, локализацией и инвазией в случае злокачественных менингиом. Основные механизмы PTBE могут быть связаны с венозным застоем, тромбозом, компрессионной ишемией и агрессивным ростом [1]. Сообщалось о различных степенях и формах отеков. Степень отека может значительно варьироваться от отсутствия или легкого отека до размера опухоли почти в 2–3 раза. Хорошо известно, что также небольшие менингиомы могут вызывать неожиданно выраженный PTBE [5], поэтому был поднят вопрос, могут ли факторы, отличные от простого местоположения опухоли и размера опухоли, способствовать возникновению и распространению PTBE [6] [7] [8].

Индекс Ki67 — один из самых надежных маркеров пролиферации клеток, однако данных о связи между индексом Ki67 и перитуморальным отеком при менингиомах мало. Поскольку PTBE является частой находкой при менингиомах, а индексы Ki67 в последнее время все больше и больше включаются в оценку менингиомы, мы стремились выяснить, можно ли установить связь между ними.

2. Пациенты и методы

Это клиническое проспективное исследование, проведенное на 56 пациентах с диагнозом менингиомы, которым проводилось хирургическое лечение в отделении нейрохирургии университетской больницы Асьют в период с января 2016 года по май 2018 года.Пациенты наблюдались до января 2019 г. Нейровизуализационные исследования; в основном КТ и МРТ пациентам выполнялись до операции. Критерии включения в это исследование включали пациентов с внутричерепными менингиомами, которые были диагностированы с помощью дооперационной нейровизуализации и послеоперационного гистопатологического исследования и которые были пригодны для хирургического вмешательства. Критериями исключения были пациенты, непригодные для хирургического вмешательства, и пациенты с другими дополнительными сопутствующими поражениями.

Объем опухоли оценивали на T1W МРТ с контрастным усилением, тогда как объем опухоли измеряли на T2W и FLAIR MRI, индекс отека (EI) рассчитывали по формуле EI = (V опухоль + отек) / (V опухоль).Если отека нет, EI = 1. Объем опухоли и степень перитуморального отека измеряли с помощью МРТ, где наибольшие горизонтальные диаметры опухоли измеряли на осевом изображении. Вертикальный диаметр опухоли измеряли по корональному изображению. Три значения были умножены, чтобы измерить объем поражения. Объем PTBE был измерен аналогичным образом путем измерения области высокой интенсивности сигнала в T2WI / FLAIR, которая четко отличалась от нормальных тканей, включая опухоль (рис. 1).

Все включенные менингиомы были хирургически удалены в отделении нейрохирургии больницы Асьютского университета. Послеоперационное гистопатологическое и иммуногистохимическое исследование проводилось одним и тем же специализированным невропатологом для исключения межлабораторной вариабельности. Гистопатологическое исследование было выполнено на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, а иммуногистохимическое исследование индекса пролиферации Ki67 выполнено на предметных стеклах, покрытых поли-L-лизином, оценка проводилась под высоким увеличением (увеличение 400 ×), отчетливое коричневое ядерное окрашивание регистрировалось как положительное.Были отобраны области с наибольшим количеством положительных ядер опухоли (горячие точки), и для анализа было подсчитано в среднем 1000 опухолевых клеток из областей максимальной маркировки [9] (рис. 2).

Рис. 1. (a) Осевая МРТ T1WI Gd +, демонстрирующая правую лобную менингиому, измерение наибольшего диаметра и вертикального диаметра выполняется для оценки объема опухоли; (б) корональное изображение того же поражения для измерения осевого диаметра; (c) Последовательность MRIFlair для лучшей оценки перитуморального отека, показанного вокруг поражения как сверхинтенсивный нерегулярный сигнал, измерение объема отека выполняется таким же образом.

Рис. 2. Иммуногистохимическая экспрессия Ki67, показывающая ядерное окрашивание Ki67-положительных клеток менингиомы, видимых в темно-красном / коричневом цвете под микроскопом с большим увеличением (увеличение × 100).

Статистический анализ для различных переменных проводился с использованием IBM SPSS Statistics, версия 20. Корреляция между параметрическими данными проводилась с помощью t-критерия, а непараметрические данные — с помощью критерия χ ² . Значение P 0,05 было оценено как предел значимости.

3.Результаты

Демографические данные

Это исследование включало 56 случаев внутричерепных менингиом, подвергшихся хирургическому лечению. Возраст пациентов составлял от 17 до 75 лет, средний возраст составлял 50,89 года, женский пол преобладал среди пациентов, представленных 47 пациентами женского пола (83,9%), в то время как 9 пациентов были мужчинами (16,1%). Наиболее частыми локализацией менингиом были выпуклость и парасагитт (Таблица 1).

Объем опухоли, индекс PTBE и KI67

Средний объем опухоли составил 38.62 см ³ , ПТБЭ был обнаружен у 48,2% исследуемой группы и отсутствовал у 51,8% (таблица 2).

Статистической разницы в объемах опухолей у мужчин и женщин не было (t = -1,486; P = 0,191), а средний индекс отека составил 4,27. Индекс Ki67 представляет собой пролиферативную активность менингиом, он оценивался во всех случаях после операции, среднее значение индекса Ki67 в данном исследовании составило 3,28% при минимальном и максимальном значениях 0,3% и 19,5% соответственно (таблица 3).

По индексу Ki67 среднее значение было 3.28% для всех пациентов в исследовании, поэтому для корреляционного анализа Ki67 и PTBE случаи были сгруппированы как индекс Ki67 выше или ниже 3%. 36 пациентов имели индекс Ki67 ниже 3%; 12 из которых были связаны с ПТБЭ, а 24 — нет.

Обнаружено 20 пациентов с индексом Ki67 выше 3%; 15 из которых (75%) показали PTBE, в то время как 5 пациентов (25%) не показали PTBE. Среднее значение индекса Ki67 у всех пациентов с положительным PTBE составило 4,83 по сравнению со средним значением 1,83 у пациентов без PTBE (рис. 3).Расчетное значение P составило 0,014, что указывает на сильную корреляцию между PTBE и индексом Ki67 (Таблица 4).

Рис. 3. Ящичковая диаграмма с диаграммой разброса, показывающая значения Ki67, коррелированные с PTBE.

Таблица 1. Демографические данные пациентов, участвовавших в исследовании.

F: самка, M: самец.

Таблица 3. Статистические значения: объем опухоли, индекс отека, индекс Ki67.

Таблица 4. Корреляция между индексом Ki67 и PTBE.

4. Обсуждение

Менингиомы являются распространенными опухолями первичной центральной нервной системы (ЦНС) и составляют около 30% первичных внутричерепных опухолей взрослых и обычно являются гистологически доброкачественными [10] [11] [12]. Это медленнорастущие опухоли, которые возникают из клеток паутинной оболочки [13]. Менингиомы обычно возникают на пятом и шестом десятилетии жизни, средний возраст составляет 48 лет [14]. Возраст нашей исследуемой группы показал широкий диапазон, но было замечено, что заболеваемость пропорционально была выше с увеличением возраста, и чаще всего пациенты были в возрасте 5, 6 и 7 десятилетий, средний возраст составлял около 51 года, что совпадает с другими предыдущими. исследования [14] [15] [16].Менингиомы чаще диагностируются у женщин с соотношением женщин и мужчин 2–2,5: 1 [17] [18] [19], а некоторые авторы сообщают о соотношении 3: 1 [20]. В нашем случае было значительное преобладание женского пола, так как только 8 из 56 обнаруженных случаев были мужчинами. Предыдущие сообщения утверждали, что преобладание менингиом у женщин может быть связано с гормональными факторами и показали высокие темпы роста менингиом во время беременности и лютеиновых фаз менструального цикла [21] [22].

PTBE обычно обнаруживается более чем в половине менингиом [11] [12].Считается, что развитие PTBE с менингиомами обусловлено множеством факторов и не было четко идентифицировано, различные факторы включают возраст, пол, размер и расположение опухоли, гистопатологию и васкуляризацию опухоли [11] [12] [15] [ 23] [24] [25]. Многочисленные исследования были направлены на выявление причин и механизмов PTBE, исследование показало, что повышенная проницаемость волокон белого вещества вокруг опухоли является причиной PTBE [11], в то время как другое исследование показало, что причиной PTBE является нарушение гематоэнцефалического барьера [26 ], широко распространенная теория указывает на сжатие окружающей венозной системы головного мозга, прилегающей к опухоли, что приводит к увеличению PTBE [27] [28] [29] [30].

Некоторые исследования обнаружили положительную корреляцию между объемом опухоли и PTBE [30] [31] [32], в то время как другие исследования не обнаружили статистически значимой корреляции между объемом опухоли и PTBE [33] [34] или полом [31]. Мы также не обнаружили статистически значимой связи между объемом опухоли и PTBE и / или полом, различные результаты, представленные в нескольких статьях, могут дополнительно усилить гипотезу о том, что другие множественные факторы, а не объем, способствуют развитию PTBE.Это также объясняет, почему некоторые небольшие менингиомы, которые являются гистологически доброкачественными, могут быть окружены агрессивным PTBE, вызывающим тяжелую заболеваемость, в то время как другие большие менингиомы не вызывают PTBE вообще [12] [30].

Прогностическое значение пролиферативных индексов менингиом, таких как индекс Ki67, оценивалось несколькими авторами, и было высказано предположение, что количественная оценка пролиферативного потенциала опухоли может предсказать клиническое течение пациента и помочь предсказать биологическое поведение отдельных опухолей [ 35] [36].Высокие значения индекса Ki67 связаны с повышенной скоростью роста и более быстрым временем удвоения частично удаленных менингиом [24]. Высокий индекс Ki67 указывает на аномальную пролиферацию и, следовательно, агрессивность опухоли [37]. Однако имеются ограниченные данные о связи между индексом Ki67 и некоторыми факторами; как перитуморальный отек. В этом исследовании мы стремились определить, могут ли значения индекса Ki67 быть связаны со степенью перитуморального отека, окружающего менингиомы.

Известно, что уровень экспрессии Ki67 значительно различается среди доброкачественных, атипичных и анапластических менингиом [38]. Индексы маркировки Ki67 показывают очень значимое увеличение от доброкачественных (GI) (среднее значение 3,8%), сквозных или атипичных (GII) (среднее значение 7,2%) до анапластических (GIII) (среднее значение 14,7%) менингиом [39]. Abry et al. Сообщили, что средние средние индексы маркировки составляли 3%, 8% и 17% для менингиом I-III степени соответственно [40]. Perry et al. В исследовании 62 случаев менингиом предположили, что индекс Ki67 превышает 4.2% свидетельствовали о высокой активности опухоли в отношении пролиферации и рецидива [41]. Наши результаты показали, что среднее значение индекса Ki67 составляет 3,28%, что близко к предыдущим литературным данным и совпадает с ними. Никакие определенные пороговые значения индекса Ki67 не могут быть отнесены к межлабораторной изменчивости [36].

В нашем исследовании было обнаружено, что большинство индексов Ki67 повышаются при использовании PTBE и низкие в отсутствие PTBE, как видно из примеров (Рисунок 4) и (Рисунок 5) соответственно, среднее значение индекса Ki67 в случаях с PTBE. было 4.83% по сравнению со значением 1,83% в случаях с отсутствием PTBE (значение P 0,014), таким образом,

(a) (b)

ограниченное изоинтенсивное дольчатое поражение со значительным гиперинтенсивным PTBE; (b) Иммуногистохимическое окрашивание Ki67 послеоперационного образца (× 400) показало заметное ядерное окрашивание, проявляющееся в темно-красном / коричневом окрашивании ядер, индекс Ki67 составил 5,2%.

(a) (b)

Рис. 5. (a) Осевые МРТ T2W-изображения выпуклой левой менингиомы, видимой как ограниченное гиперинтенсивное поражение без PTBE; (b) Иммуногистохимическое окрашивание Ki67 послеоперационного образца (× 200) показало окрашивание ядер в виде темно-красных / коричневых ядер, индекс Ki67 был равен 1.5%.

Можно предложить прямую корреляцию между двумя параметрами, однако исследование Гавлицы и др. Не обнаружило взаимосвязи между этими двумя параметрами [4]. Kim B-W и соавт. В своем исследовании 86 пациентов с менингиомами обнаружили, что более высокие индексы антигена Ki-67 приводят к более высокой частоте PTBE [12], что согласуется с нашими выводами. Другие исследования также показали сильную корреляцию между индексами PTBE и Ki67 [24] [30] [31] [42], но из-за ограничений и множества факторов, влияющих на PTBE, могут потребоваться дальнейшие исследования на большей группе пациентов и более длительные периоды наблюдения. окончательно определить определенные отношения.

5. Заключение

В заключение мы обнаружили, что в нашем исследовании перитуморальный отек мозга вокруг менингиом может коррелировать с их значением индекса Ki67. Высокие показатели Ki67 очевидны при менингиомах с окружающим перитуморальным отеком мозга (PTBE). Это открытие может помочь пролить свет на важность маркеров пролиферации и их роль в лучшем прогнозировании поведения и характеристик менингиом.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.

Цитируйте эту статью

Имам Н., Элгриани А.И., Эльшанавани А.М. и Эльхаким, A.A.S. (2019) Индекс пролиферации Ki67 и перитуморальный отек мозга при менингиомах: коррелируют ли они? Клиническое исследование 56 пациентов. Открытый журнал современной нейрохирургии, 9, 461-471. https://doi.org/10.4236/ojmn.2019.94045

Ссылки

1. 1. Uduma, U.F. и Эмеджулу, Дж. К. (2013) Внутричерепные менингиомы в современную эпоху современной нейровизуализации: варианты диагностики и лечения с радиологическими иллюстрациями.Восточный медицинский журнал, 25, 67-74.


2. 2. Хартер П., Браун Ю. и Плейт К. (2017) Классификация менингиом: достижения и противоречия. Китайская клиническая онкология, 6, S2-S2. https://doi.org/10.21037/cco.2017.05.02


3. 3. Рокхилл Дж., Мругала М. и Чемберлен М. (2007) Внутричерепные менингиомы: обзор диагностики и лечения. Нейрохирургия, 23, E1. https://doi.org/10.3171/foc.2007.23.4.2


4. 4. Гавлица, М., Фидлер, Э., Шоб, С., Хоффманн, К. и Суров, А. (2016) Перитуморальный отек мозга при менингиомах зависит от экспрессии аквапорина-4, а не от степени опухоли, объема опухоли, количества клеток или Ki-67 Указатель маркировки. Молекулярная визуализация и биология, 19, 298-304. https://doi.org/10.1007/s11307-016-1000-7


5. 5. Уиттл, И.Р., Смит, К., Наву, П. и Колли, Д. (2004) Meningiomas. Ланцет, 363, 1535-1543. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(04)16153-9


6. 6. Ван П., Ни, Р.Y., Chen, M.N., et al. (2011) Экспрессия аквапорина-4 в супратенториальных менингиомах человека с перитуморальным отеком мозга и корреляция VEGF с образованием отека. Генетика и молекулярные исследования, 10, 2165-2171. https://doi.org/10.4238/vol10-3gmr1212


7. 7. Ng, W.H., Hy, J.W., Tan, W.L., et al. (2009) Экспрессия аквапорина-4 увеличивается при отечных менингиомах. Журнал клинической неврологии, 16, 441-443. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2008.04.028


8. 8.Танака М., Имхоф Х.Г., Шакнехт Б. и др. (2006) Корреляция между эфферентным венозным дренажом опухоли и перитуморальным отеком при внутричерепных менингиомах: суперселективный ангиографический анализ 25 случаев. Журнал нейрохирургии, 104, 382-388. https://doi.org/10.3171/jns.2006.104.3.382


9. 9. Рид, М., Багчи, П., Охике, Н., Сака, Б., Эрбарут Севен, И. и Дурсун, Н. (2014) Расчет индекса Ki67 при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы: сравнительный анализ четырех методологий подсчета.Современная патология, 28, 686-694. https://doi.org/10.1038/modpathol.2014.156


10. 10. Чалла, С., Бабу, С., Аппин, С., Аппин, М., Паниграхи, М., Сарадхи, В., Бхаттачарджи, С., Саху, Б. и Пурохит, А. (2011) Менингиомы: корреляция Ki67 с гистологической степенью. Neurology India, 59, 204.


11. 11. Bitzer, M., Wöckel, L., Morgalla, M., Keller, C., Friese, S. и Heiss, E. (1997) Перитуморальный отек мозга в Внутричерепные менингиомы: влияние размера, расположения и гистологии опухоли.Acta Neurochirurgica, 139, 1136-1142. https://doi.org/10.1007/BF01410973


12. 12. Ким, И.С., Ким, Х.Д., Ким, К.У., Шин, Х.С., Чоин, Х.Дж. и Ким, К.Х. (1997) Факторы, влияющие на развитие перитуморального отека мозга при менигиомах. Журнал Корейского нейрохирургического общества, 26, 940-945.


13. 13. Маркович, М., Антунович, В., Миленкович, С. и Живкович, Н. (2013) Прогностическое значение перитуморального отека и ангиогенеза в хирургии интракраниальной менингиомы. Журнал БУОН, 18, 430-436.


14. 14. Sanai, N. и McDermott, M.W. (2010) Модифицированный дальний боковой доступ для больших или гигантских менингиом задней ямки. Журнал нейрохирургии, 112, 907-912. https://doi.org/10.3171/2009.6.JNS09120


15. 15. Гурканлар, Д., Эр, У., Санли, М., Озкан, М. и Секерчи, З. (2005) Перитуморальный отек головного мозга внутричерепных Менингиомы. Журнал клинической неврологии, 12, 750-753. https://doi.org/10.1016/j.jocn.2004.09.029


16. 16. Бхат, А.Р., Вани, М.А., Кирмани, А. и Рамзан А.У. (2014) Гистологические подтипы и анатомическое расположение коррелированных в менингеальных опухолях головного мозга (менингиомы). Журнал неврологии в сельской практике, 5, 244-249.


17. 17. Taghipour, M., Rakei, S.M. и Монабати, А. (2007) Роль рецепторов эстрогена и прогестерона в оценке злокачественности менингиом. Медицинский журнал Иранского Красного Полумесяца, 9, 17-21.


18. 18. Крайенбуль Н., Правденкова С. и Аль-Мефти О. (2007) De Novo против трансформированных атипичных и анапластических менингиом: сравнение клинического течения, цитогенетики, цитокинетики и результатов.Нейрохирургия, 61, 495-503. https://doi.org/10.1227/01.NEU.00002
    .92695.22


19. 19. Марин Санабриа, Э.А., Эхара, К. и Тамаки, Н. (2002) Хирургический опыт доступа к основанию черепа при менингиоме большого затылочного отверстия. Neurologia Medico-Chirurgica, 42, 472-480.


20. 20. Виоларис К., Катсаридес В. и Сакеллариу П. (2012) Частота рецидивов менингиом: анализ местоположения опухоли, гистологическая оценка и степень резекции. Открытый журнал современной нейрохирургии, 2, 6-10.https://doi.org/10.4236/ojmn.2012.21002


21. 21. Lee, E., Grutsch, J., et al. (2006) Ассоциация менингиомы с репродуктивными факторами. Международный журнал рака, 119, 1152-1157. https://doi.org/10.1002/ijc.21950


22. 22. Smith, J.S., Quinones-Hinojosa, A., et al. (2005) Профиль половых стероидов и факторов роста менингиомы, связанной с беременностью. Канадский журнал неврологических наук, 32, 122–127. https://doi.org/10.1017/S0317167100017017


23. 23.Эльстер А. Д., Чалла В. Р., Гилберт Т. Х., Ричардсон Д. Н. и Контенто Дж. К. (1989) Менингиомы: MR и гистопатологические особенности. Радиология, 170, 857-862. https://doi.org/10.1148/radiology.170.3.2
    3


24. 24. Идэ, М., Джимбо, М., Ямамото, М., Умэбара, Ю., Хагивара, С. и Кубо, О. ( 1996) Индекс окрашивания MIB-1 и перитуморальный отек мозга при менингиомах. Рак, 78, 133-143. https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0142(19960701)78:1<133::AID-CNCR19>3.0.CO;2-0


25. 25.Paek, S.H., Kim, C.Y., Kim, Y.Y., Park, I.A., Kim, M.S., Kim, D.G., et al. (2002) Корреляция клинических и биологических параметров с перитуморальным отеком при менингиоме. Журнал нейроонкологии, 60, 235-245. https://doi.org/10.1023/A:1021186401522


26. 26. Нам, Д.Х., Ли, С.К., Ван, С.Х., Шин, Х.Дж., Ли, Дж. И., Ким, Дж. С. и др. (1998) Исследование влияния клинико-биологических факторов на формирование перитуморального отека, связанного с менингиомой. J Korean NeurosurgSoc, 27, 453-459.


27. 27. Бюнг-Вон, К., Мин-Су, К., Сан-Ву, К., Чул-Хун, К. и О-Лион, К. (2011) Перитуморальный отек мозга при менингиомах: корреляция Рентгенологические и патологические особенности. Журнал Корейского нейрохирургического общества, 49, 26-63. https://doi.org/10.3340/jkns.2011.49.1.26


28. 28. Nassehi, D. (2013) Внутричерепные менингиомы, путь VEGF-A и перитуморальный отек мозга. Датский медицинский журнал, 60, B4626.


29. 29. Лобато, Р.Д., Алдай, Р., Гомес, П.A., Rivas, J.J., Domínguez, J., Cabrera, A., et al. (1996) Отек мозга у пациентов с внутричерепной менингиомой. Корреляция между клиническими, радиологическими и гистологическими факторами и наличием и интенсивностью отека. Acta Neurochirurgica, 138, 485-493. https://doi.org/10.1007/BF01411166


30. 30. Tamiya, T., Ono, Y., Matsumoto, K. и Ohmoto, T. (2001) Перитуморальный отек мозга при внутричерепных менингиомах: влияние радиологических и гистологических Факторы. Нейрохирургия, 49, 1046-1051.https://doi.org/10.1097/00006123-200111000-00003


31. 31. Bečulić, H., et al. (2019) Корреляция перитуморального отека мозга с морфологическими характеристиками и индексом пролиферации Ki67 при резектированных внутричерепных менингиомах. Acta Clinica Croatica, 58, 42-49. https://doi.org/10.20471/acc.2019.58.01.06


32. 32. Касуя, Х., Кубо, О., Танака, М., Амано, К., Като, К. и Хори, Т. ( 2006) Клинические и радиологические особенности, связанные с потенциалом роста менингиомы.Neurosurgical Review, 29, 293-297. https://doi.org/10.1007/s10143-006-0039-3


33. 33. Долечек, Т.А., Дресслер, Э.В., Аккар, Дж. П., Лю, М., Аль-Каиси, А., и Виллано, Дж. Л. ( 2015 г.) Пост-публичный закон об эпидемиологии менингиом 107-206: Закон о внесении поправок в реестр доброкачественных опухолей головного мозга. Рак, 121, 2400-2410. https://doi.org/10.1002/cncr.29379


34. 34. de Azambuja Pereira-Filho, N., Pasqualotto Soares, F., de Mello Chemale, I. и Barbosa Coutinho, LM (2010) Перитуморальный отек головного мозга при внутричерепных менингиомах.Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 68, 346-349. https://doi.org/10.1590/S0004-282X2010000300003


35. 35. Розер, Ф., Накамура, М. и Беллинзона, М. (2004) Прогностическое значение статуса рецепторов прогестерона при менингиомах. Журнал клинической патологии, 57, 1033-1037. https://doi.org/10.1136/jcp.2004.018333


36. 36. Маврин К. и Перри А. (2010) Патологическая классификация и молекулярная генетика менингиом. Журнал нейроонкологии, 99, 379-391. https: // doi.org / 10.1007 / s11060-010-0342-2


37. 37. Klöppel, G., Couvelard, A., Perren, A., Komminoth, P., McNicol, A. and Nilsson, O. (2008) ENETS Consensus Руководство по стандартам лечения нейроэндокринных опухолей: на пути к стандартизированному подходу к диагностике гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей и их прогностической стратификации. Нейроэндокринология, 90, 162-166. https://doi.org/10.1159/000182196


38. 38. Amatya, VJ, Takeshima, Y. и Sugiyama, K. (2001) Иммуногистохимическое исследование Ki-67 (MIB-1), белка p53, p21WAF1 и Экспрессия p27KIP1 в доброкачественных, атипичных и анапластических менингиомах.Патология человека, 32, 970-975.


39. 39. Де Триболе, Н. (2010) Менингиомы: всеобъемлющий текст М. Некметтин Памир, Питер М. Блэк, Рудольф Фальбуш. Acta Neurochirurgica, 152, 1445-1445. https://doi.org/10.1007/s00701-010-0622-9


40. 40. Абри, Э., Торп, С.Х., Томассен, И.О. и Салвесен, О. (2010) Значение индекса маркировки Ki-67 / MIB-1 в менингиомах человека: литературное исследование. Патология-исследования и практика, 206, 810-815. https://doi.org/10.1016/j.prp.2010.09.002


41. 41. Перри, А., Чикоин, М.Р., Филипут, Э., Миллер, Дж. П. и Кросс, Д.Т. (2001) Клинико-патологическая оценка и классификация эмболизированных менингиом: сравнительное исследование 62 пациентов. Рак, 92, 701-711. https://doi.org/10.1002/1097-0142(20010801)92:3<701::AID-CNCR1373>3.0.CO;2-7


42. 42. Aguiar, P.H., Tsanaclis, A.M. и Телла-младший, О. и Plese, J.P. (2003) Скорость пролиферации внутричерепных менингиом, определяемая с помощью моноклонального антитела MIB-1.Neurosurgical Review, 26, 221-228. https://doi.org/10.1007/s10143-003-0261-1

Перитуморальный отек коррелирует с мутационной нагрузкой в ​​менингиомах

Влияние вариантов ALK на метастазы в мозг и ответ на лечение у пациентов с распространенным НМРЛ с онкогенным слиянием ALK — Qiao

Введение

Перестройки гена киназы анапластической лимфомы (ALK) были впервые обнаружены в 2007 году и составляют 2–7% немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) (1,2).После этого в нескольких исследованиях была установлена ​​роль кризотиниба в качестве стандарта лечения для более поздних, 2 ^{-й линий} и первой линии для пациентов с запущенным НМРЛ со слиянием ALK (3-7). Однако почти у всех пациентов, получающих кризотиниб, неизбежно прогрессирование, при этом у большинства из них наблюдается прогрессирование заболевания центральной нервной системы (ЦНС) (8). Было разработано несколько ингибиторов ALK 2 ^{-го поколения} или 3 ^-го поколения, таких как церитиниб (9), алектиниб (10,11), бригатиниб (12) и лорлатиниб (13) с лучшим проникновением в ЦНС, которые продемонстрировали более высокую эффективность по сравнению с кризотинибом. как для экстракраниальных, так и для внутричерепных заболеваний (14,15).Помимо ингибиторов ALK, химиотерапия на основе пеметрекседа потенциально более эффективна, чем другая химиотерапия против рака легких со слиянием ALK (16). Однако реакция на эти методы лечения неоднородна, и необходимы точные стратегии для дальнейшего улучшения результатов у пациентов со слиянием ALK.

Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) является наиболее частым партнером по слиянию с ALK. На сегодняшний день идентифицировано 15 вариантов EML4-ALK. Наиболее распространены варианты 1 [v1; экзон 13 EML4, слитый с экзоном 20 ALK (E13; A20)] и вариант 3a / b [экзон 6a / b EML4, слитый с экзоном 20 ALK (E6a / b; A20)] (17,18).Все больше и больше доказательств предполагают, что варианты слияния ALK могут иметь биологические и клинические последствия при ALK-положительном раке легкого (19-26). Например, Yoshida et al. обнаружили, что кризотиниб более эффективен у пациентов с вариантом 1 EML4-ALK, чем у пациентов с невариантом 1 (21). Кроме того, Lin et al. показал, что вариант 3a / b был связан с G1202R, мутацией ALK, которая придает устойчивость к кризотинибу и ко всем TKI ALK 2 ^{-го поколения} (например, церитинибу, алектинибу и бригатинибу), что предполагает связь между вариантом слияния ALK и клиническим исходом. (25).Таким образом, анализ вариантов ALK может помочь по-новому взглянуть на эпоху точной медицины.

Рак легких с реаранжировкой гена ALK имеет высокую частоту BM, и изучение характеристик, включая варианты ALK, у пациентов с ALK + с исходным BM может помочь в разработке терапевтической стратегии (8,16,27). Здесь, чтобы лучше понять клиническое влияние вариантов ALK на BM, мы всесторонне исследовали связь вариантов ALK с особенностями метастазирования в мозг, а также эффективность кризотиниба и химиотерапии у 135 китайских пациентов с продвинутым NSCLC с ALK. слияния.

Мы представляем следующую статью в соответствии с Контрольным списком отчетности STROBE (доступен по адресу http://dx.doi.org/10.21037/tlcr-19-346).

Методы

Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией (в редакции 2013 г.) и одобрено Комитетом по этике Шанхайской легочной больницы Медицинской школы Университета Тунцзи (№ K18-089-1). Из-за ретроспективного характера исследования требование информированного согласия было отменено.

Популяция исследования и дизайн исследования

Как показано на рис. 1A , , мы включили 235 пациентов с положительной ALK-реаранжировкой с января 2013 г. по июль 2017 г. в Шанхайской легочной больнице. Всего на исходном уровне у 41 пациента была подтверждена BM. Среди них у 8 пациентов были данные МРТ головного мозга, но оценка реакции на лечение отсутствовала. Это было связано либо с участием в двойных слепых клинических испытаниях, либо с отказом от дальнейшей противораковой терапии, либо с потерей наблюдения.Таким образом, 33 пациента с исходным BM были включены в подгруппу для сравнения времени до неэффективности лечения (TTF) и скорости объективного ответа (ORR) между вариантом 1 и без варианта 1 как в условиях лечения кризотинибом, так и в условиях химиотерапии. Кроме того, у 6 из 41 пациента BM подтвердили в других больницах, но не в нашей. Таким образом, только оставшиеся 35 пациентов с исходным BM и доступными данными МРТ были включены в исследовательскую подгруппу для сравнения (I) радиологических характеристик; (II) неврологические симптомы; (III) балл по шкале градуированной прогностической оценки (GPA) между вариантом 1 vs. без варианта 1.

Рисунок 1 Краткое изложение плана исследования и измерения PTBE. (A) Блок-схема дизайна исследования; (B, C) PTBE — это разница в максимальном диаметре опухоли на T2-взвешенном МРТ-изображении (справа: двунаправленная стрелка, обозначенная «b») и максимальном диаметре опухоли на T1-взвешенном МРТ-изображении (слева: двунаправленная стрелка, обозначенная «a» ).

Среди 235 пациентов 100 были исключены либо из-за неподходящих результатов обнаружения вариантов (продукта ПЦР было недостаточно для выполнения секвенирования по Сэнгеру), либо из-за отсутствия информации о лечении рака легких первой линии (пациент принял решение о лечении в периферийной больнице) или отсутствие данных о выживаемости.Наконец, 135 пациентов, получавших кризотиниб или химиотерапию в качестве лечения первой линии, были включены для сравнения (I) TTF и ЧОО; (II) картина прогрессирования между вариантом 1 и невариантом 1 как в группах, получавших кризотиниб, так и в группах, получавших химиотерапию.

Отчетность и сбор данных

TTF был определен как время от начала лечения кризотинибом или химиотерапией до даты прекращения лечения по любой причине (включая изменение стратегии лечения, смерть, в зависимости от того, что наступило раньше).ЧОО рассчитывалась как процент пациентов с оцененным полным ответом (CR) или частичным ответом (PR).

Чтобы изучить картину прогрессирования, пациенты, включенные в это исследование, обычно получали компьютерную томографию грудной клетки каждые 2 месяца, МРТ головного мозга каждые 6 месяцев, сканирование костей каждые 6 месяцев и УЗИ брюшной полости каждые 6 месяцев. Любое радиологическое обследование применялось всякий раз, когда возникали связанные симптомы.

Радиологические особенности BM

Были собраны изображения мозга, полученные с помощью МРТ.Все сканирования выполнялись на одном и том же аппарате МРТ 1,5 Тесла (United Imaging Health -care, Шанхай). Были измерены три переменные: (I) количество BM; (II) размер BM; (III) сумма размеров BM; (IV) размер перитуморального отека головного мозга (ПТБЭ). Для множественных опухолей головного мозга размер BM определялся с использованием наибольшего диаметра наибольшего поражения в одном измерении на T1-взвешенных изображениях. PTBE был определен как вычитание диаметра, измеренного на Т1-взвешенных изображениях, из диаметра, измеренного на соответствующих Т2-взвешенных изображениях ( Рисунок 1B, C ).Если отека не наблюдалось, размер PTBE принимался равным нулю (, рисунок S1, ). Размер опухоли и PTBE были измерены двумя опытными онкологами и одним радиологом и в конечном итоге были усреднены.

Рисунок S1 Опухоль, расположенная в правом боковом желудочке на T1-взвешенном изображении (A), по сравнению с T2-взвешенным изображением демонстрирует отсутствие PTBE (B).

Градуированная прогностическая оценка (GPA)

GPA — это утвержденная шкала оценки для пациентов с раком легких с BM (28).Четыре прогностических фактора включают средний балл: оценка эффективности Карновского (KPS) (0: KPS <70, 0,5: KPS = 70–90, 1,0: KPS> 90), возраст (0: возраст> 60, 0,5: возраст = 50-60 , 1: возраст <50), наличие экстракраниальных метастазов (ECM) (0: ECM да или 1: ECM нет) и количество BM (0:> 3 BM, 0,5: 2–3 BM, 1: 1 BM ). Оценка GPA показала хорошую прогностическую дискриминацию, и в зависимости от оценки GPA пациенты с раком легких с BM в этом исследовании имели медианную общую выживаемость (OS) в диапазоне от 3,02 до 14,78 месяцев (29).

Обнаружение перегруппировок и вариантов ALK

Система амплификационной рефрактерной мутации (ARMS) была адаптирована для обнаружения слияния ALK с использованием диагностического набора для генов слияния AmoyDx EML4-ALK человека (Amoy Diagnostics Co, Ltd). Варианты ALK были обнаружены с помощью секвенирования продукта ПЦР по Сэнгеру. Подробные процедуры были выполнены, как описано ранее (30-35).

Статистический анализ

Все данные были проанализированы с использованием программного обеспечения Статистического пакета для социальных наук (SPSS) (версия 23.0 для Mac) и программное обеспечение GraphPad Prism (версия 6 для Mac). Различия в исходных клинических характеристиках между группами (вариант 1, против , не вариант 1) анализировали с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Метод Каплана-Мейера использовался для анализа вероятности выживания, а критерий логарифмического ранга использовался для расчета значимости различий. Модель пропорциональных рисков Кокса применялась для одномерного и многомерного анализов для расчета соотношений рисков (HR) и 95% доверительных интервалов (95% CI).Значения P в этой статье были двусторонними и считались статистически значимыми, когда они были меньше 0,05.

Результаты

Распространение вариантов ALK и связь с клиническими характеристиками

Всего было проанализировано 135 пациентов с известным вариантом ALK и историей болезни. Как показано на рис. 2A , наиболее частым был вариант 1 ALK (E13; A20) у 61 пациента (45,2%), за которым следовал вариант 3a / b (E6; A20 / E6ins33; A20) у 51 пациента (37 .8%) и вариант 2 (E20; A20) у 17 пациентов (12,6%). Другие варианты включали 3 пациента с вариантом V5 (5 ‘) (E18; A20), 2 с вариантом 5a (E2; A20) и один с вариантом 8a / b (E17; A20) (исходные характеристики пациентов, перечисленные в таблице , ). В общей когорте исследования средний возраст составлял 53,4 (от 28 до 80) лет, 48,9% (66/135) составляли мужчины, 73,3% (99/135) никогда не курили, 91,9% (124/135) имели аденокарциному легких. , и 8,1% (11/135) имели рецидив после первоначального диагноза ранней стадии заболевания.В качестве терапии первой линии 51,9% (70/135) получали химиотерапию и 48,1% (65/135) получали кризотиниб. При сравнении когорт варианта 1 и когорт без варианта 1 не было обнаружено значительных различий в отношении возраста (P = 0,500), пола (P = 0,148), ECOG PS (P = 0,183), гистологии (P = 0,110) и статус курения (P = 0,498). Всего до лечения у 33 из 135 (24,4%) пациентов был исходный BM. В общей когорте исследования 15/33 (45,4%) пациентов с BM, 4/14 (28,6%) пациентов с метастазами в кости и 6/12 (50%) пациентов с метастазами в печень были вариантом 1.В нашей когорте исследования не было статистической значимости исходной частоты метастазов между вариантом 1 и не вариантом 1 (BM: P = 0,971, метастазы в кости: P = 0,187, метастазы в печень: P = 0,726).

Рисунок 2 Обзор вариантов ALK и характеристики рентгенологических характеристик у ALK-положительных пациентов с BM. ( A) Распространение вариантов слияния ALK; (B) радиологические особенности (размер BM, PTBE) размера опухоли головного мозга в группе ALK-варианта 1 и без варианта 1.Каждая синяя полоса представляет отдельного пациента с вариантом 1, а красная полоса представляет человека с невариантным 1. Длина полосы представляет либо размер BM (расширенный слева), либо размер PTBE (расширенный справа). В следующей таблице обобщены характеристики, относящиеся к BM в варианте 1 и без варианта 1.

Радиологические особенности, связанные с вариантами ALK у пациентов с исходным BM

У пациентов с BM не было статистической значимости клинических характеристик между вариантом 1 и невариантом 1 (, таблица S1, ).Мы дополнительно исследовали рентгенологические особенности в соответствии с вариантами ALK (доля пациентов с ≤3 BM, симптоматическая BM на исходном уровне, размер BM, сумма размера BM и PTBE) у пациентов с исходным BM (N = 35) ( Рисунок 2B ) . Не было достоверной разницы в доле пациентов с тремя и менее значениями BM [11 (78,6%) пациентов в подгруппе варианта 1 и 16 (76,2%) пациентов в подгруппе без варианта 1]. В целом, 51,4% (18/35) ALK + пациентов с исходным BM страдали неврологическими симптомами, такими как головная боль, головокружение, тошнота, рвота и т. Д.Из этих случаев у 64,3% (9/14) пациентов с вариантом 1 ALK были неврологические симптомы, связанные с BM, по сравнению с 42,8% (9/21) в группе без варианта 1 (P = 0,21). Кроме того, пациенты с вариантом 1 ALK имели больший размер BM (средний размер BM: 16,89 против 11,01 мм, P = 0,031) и численно более высокую нагрузку на ЦНС (30,32 против 21,98 мм, P = 0,272) вместе с более широкий PTBE (17,94 против 12,80 мм, P = 0,447) по сравнению с пациентами с невариантным 1 ALK. Не наблюдалось существенной разницы в соотношении составляющих баллов GPA между двумя группами (P = 0.934).

Влияние ALK-вариантов на эффективность кризотиниба

Пациенты, получавшие кризотиниб в качестве стратегии лечения первой линии, имели более длительный TTF, чем пациенты, получавшие химиотерапию (средний TTF: 13,8 vs. 6,3 месяца, HR = 0,43, P <0,01, Рисунок 3A (). Не было значительного различия TTF между вариантом 1 и невариантом 1 в подгруппе, получавшей кризотиниб первой линии (, фиг. 3B, ). И ORR, и DCR существенно не различались между вариантом 1 и невариантом 1 в группе, получавшей кризотиниб (, таблица S2, ). Одномерный и многомерный анализ показал, что только ECOG PS и пол пациента оказали значительное влияние на TTF. Ни одна из других переменных, включая вариант ALK, не была связана с TTF (, таблица 2, ).

Рисунок 3 Время до неэффективности лечения (TTF) в (A) общей популяции; (B) пациенты, получавшие кризотиниб в качестве терапии первой линии; (C) пациенты с исходными метастазами в мозг; (D) пациенты с исходными метастазами в головной мозг, получавшие кризотиниб в качестве терапии первой линии; (E) пациенты без метастазов в головной мозг на исходном уровне; (F) пациенты без метастазов в головной мозг на исходном уровне, получавшие кризотиниб в качестве терапии первой линии.

Пациенты с исходным BM имели средний TTF равный 12.7 месяцев лечения кризотинибом по сравнению с 7,1 месяцами в группе, получавшей химиотерапию (P = 0,017, , рисунок 3C, ). Пациенты с вариантом 1 и исходным BM имели значительно более короткий TTF, чем не вариант 1 на кризотинибе первой линии (HR = 2,68, P = 0,037, , рисунок 3D ). Независимо от стратегии лечения первой линии, пациенты с вариантом 1 и исходным BM имели значительно более низкую ЧОО, чем пациенты без варианта 1 (20% против 66,7%, P = 0,007) и численно ниже в группе, получавшей кризотиниб (50 .0% по сравнению с 75,0%, P = 0,596, Рисунок S2 ). У пациентов без исходных метастазов у ​​пациентов, получавших кризотиниб, медиана TTF составляла 15,7 месяцев, и не наблюдалось статистически значимой разницы в TTF между вариантом 1 и невариантом 1 (медиана TTF: 17,0 против 12,8 месяцев, HR 0,61, P = 0.19) ( Рисунок 3E, F ).

Рисунок S2 Частота объективного ответа (ЧОО) у пациентов с ALK + с исходными метастазами в мозг.

Влияние ALK-вариантов на эффективность химиотерапии

В общей сложности 70 пациентов получили химиотерапию в качестве стратегии лечения первой линии. Пациенты с ALK вариант 1 имели значительно более низкий TTF по сравнению с пациентами с ALK без варианта 1 (средний TTF: 5,6 против 8,1 месяца, HR = 1,66, P = 0,039) ( Рисунок 4A ). В подгруппе, получавшей химиотерапию на основе пеметрекседа, пациенты с вариантом 1 имели TTF 6.3 месяца, тогда как у пациентов с невариантом 1 TTF составлял 9,2 месяца (P = 0,094) (, рисунок 4B, ). В остальном ORR и DCR были сходными между когортами варианта 1 и без варианта 1, получавших химиотерапию первой линии (, таблица S3, ). В когорте ALK вариант 1 пациенты, получавшие 1 химиотерапию ^{-й линии} (N = 31), имели численно более низкий TTF по сравнению с невариантом 1, независимо от того, был ли у них BM на исходном уровне, но разница не была статистически значимой (P = 0,12 и P = 0.15, соответственно, Рисунок 4C, D ). За исключением PS ECOG, только статус без варианта 1 был значимо связан с более длительным TTF как в одномерном анализе ( против , вариант 1, HR = 0,579, P = 0,043), так и в многомерном анализе ( против вариант 1, HR = 0,470, P = 0,009) ( Таблица 3 ).

Рисунок 4 Время до неэффективности лечения (TTF) в ALK вариант 1 по сравнению с невариантом 1 у пациентов, получавших (А) любую химиотерапию первой линии; (B) химиотерапия первой линии на основе пеметрекседа; (C) пациенты с исходными метастазами в головной мозг, получавшие химиотерапию первой линии; (D) пациенты без метастазов в головной мозг на исходном уровне, получавшие химиотерапию первой линии.

Схема развития по вариантам

Модели прогрессирования заболевания были разделены на пять категорий: прогрессирование ЦНС, прогрессирование печени, прогрессирование кости, внутригрудное прогрессирование и другое внегрудное прогрессирование.Другая экстраторакальная прогрессия определялась как метастазы, возникающие в надпочечниках, селезенке или внелегочных лимфатических узлах. В целом, не наблюдалось значительных различий в характере прогрессирования в варианте 1 и без варианта 1 ( Рисунок S3A ). На момент анализа у 55 пациентов, которые когда-то лечили кризотинибом, и у 61 пациента, получавшего химиотерапию, наблюдалось прогрессирование заболевания (PD), в том числе 56 пациентов с вариантом 1 ALK (28 однократно получали кризотиниб; 28 получали химиотерапию) и 60 пациентов с ALK. не вариант 1 (лечение первой линии: 27 получали кризотиниб; 33 получали химиотерапию).Однако не было значительных различий у пациентов с внутригрудным и внеторакальным рецидивом между группой варианта 1 и группы без варианта 1 ( Таблица S4 , Рисунок S3B ).

Рисунок S3 Картина прогрессирования в общей популяции, стратифицированной (A) вариантом ALK, (B) стратегией лечения (кризотиниб в сравнении с химиотерапией).

Обсуждение

Это реальное исследование собрало самую большую когорту из ALK положительных пациентов и всесторонне изучило связь вариантов ALK с метастазами в мозг вместе с клиническими исходами кризотиниба первой линии и химиотерапии.Мы наблюдали более агрессивные радиологические особенности (больший размер BM и численно большую площадь PTBE) у пациентов с вариантом 1 ALK, чем без варианта 1. Мы обнаружили численно более длительную, но не статистически значимую разницу TTF у пациентов с вариантом 1 ALK и без него. вариант 1 в группе, получавшей кризотиниб (средний TTF: 15,7 против 13,8 месяцев, P = 0,75), в то время как анализ подгрупп показал, что пациенты с ALK-вариантом 1 и исходным BM имели значительно более короткий TTF (P = 0,037). Кроме того, пациенты с ALK без варианта 1 имели более длительный TTF в группе, получавшей химиотерапию, чем пациенты с вариантом 1 (медиана TTF: 8.1 против 5,4 месяца, P = 0,039; многомерный анализ: P = 0,009).

Насколько нам известно, это первое сообщение об ассоциации вариантов ALK с радиологическими особенностями BM. Мы обнаружили, что размер исходных метастазов в группе варианта 1 был больше, чем в группе без варианта 1 (медиана TS: 16,89 против 11,01 мм, P = 0,031) с численно более высокой нагрузкой на ЦНС и более широким диапазоном отеков. Кроме того, пациенты с вариантом 1 ALK и исходным BM имели более высокую частоту (64.3%) неврологических симптомов, связанных с BM, чем пациенты с ALK-non-вариантом 1 (42,8%). Предыдущие исследования показали, что размер BM был положительно связан с толщиной PTBE, и оба фактора были связаны с худшим результатом выживаемости (36,37). Хотя статистическая значимость в отношении размера PTBE не была достигнута из-за ограниченного размера выборки, предполагается, что пациенты с ALK-вариантом 1 и исходным BM, вероятно, имеют более агрессивный BM радиографически и могут быть связаны с различной эффективностью кризотиниба в этом исследовании. .Наш анализ подгрупп показал, что пациенты с исходным BM и ALK-вариантом 1 имели значительно худший TTF, чем пациенты с невариантом 1 (9,1 против 14,9 месяцев, P = 0,037) после лечения кризотинибом.

Частота BM у пациентов ALK + NSCLC, ранее не получавших лечения, колеблется в пределах 20-40%. Клинические исходы у пациентов с ALK + с исходным BM, получавших кризотиниб, варьировались в разных исследованиях (диапазон PFS, 7,0–21,2 месяцев) (6,7,38-40). Вполне возможно, что разные варианты ALK могут объяснять гетерогенность ответа на лечение у пациентов с ALK с исходным BM.Хотя предыдущие исследования, включая наше текущее, показали, что вариант 1 может иметь лучший ответ на кризотиниб, чем не вариант 1, но не имеет значения (22,23,25), Yoshida, et al. действительно сообщил о значительно более длительной ВБП при приеме кризотиниба у пациентов с вариантом 1 (n = 19) по сравнению с невариантом 1 (n = 16) (медиана PFS: 11,0 против 4,2 месяца, P <0,05) (21). Несоответствие может быть связано с более низким процентом пациентов с исходным BM в исследовании Йошиды (20%) по сравнению с другими исследованиями, включая наше (от 26% до 44.4%) (22,23,25).

Наиболее частыми вариантами ALK были вариант 1 (45,2%) и вариант 3a / b (35,8%), что согласуется с результатами предыдущих публикаций ( Таблица S5 ). В соответствии с предыдущими исследованиями (20-25), в нашем исследовании были обнаружены сходные исходные клинические характеристики между различными вариантами ALK. Предыдущие исследования, в том числе наши, показали, что уровень тимидилатсинтетазы (TS) был ниже в ALK-положительных опухолях (41) и коррелировал с повышенной чувствительностью к пеметрекседу, чем опухоли ALK-дикого типа (16,42).Настоящее исследование показало, что ALK-non-вариант 1 имел статистически значимый более длительный TTF, чем ALK-вариант 1 в группе, получавшей химиотерапию (средний TTF: 8,1 против 5,6 месяцев, P = 0,039) и, возможно, более длительный TTF, чем вариант 1 ALK в группе, получавшей химиотерапию. группа, получавшая пеметрексед (средний TTF: 9,2 против 6,3 месяца, P = 0,094), хотя статистическая значимость для последнего сравнения не была показана. В соответствии с худшими результатами, наблюдаемыми у пациентов с вариантом 1 ALK, получавших химиотерапию на основе пеметрекседа, исследование in vitro показало, что IC50 для пеметрекседа была выше в клеточной линии варианта 1 ALK, h4122 (68.7 ± 21,1 нМ), чем в клеточной линии ALK варианта 3a / b, h3228 (33,0 ± 10,7 нМ) (42). Таким образом, мы предположили, что в ALK-положительной группе с низкой экспрессией TS тонкая разница в уровне TS может не быть критическим фактором, определяющим эффективность пеметрекседа, когда мы стратифицировали ALK-положительных пациентов на разные варианты ALK.

Это исследование имеет несколько ограничений, которые необходимо принять.Во-первых, хотя мы проанализировали самые большие когорты пациентов с аберрациями ALK, размер выборки в когорте пациентов с BM был относительно небольшим. Только 33 пациента были включены в анализ результатов выживания, а 35 пациентов были включены в анализ рентгенологических характеристик. Во-вторых, это исследование одного учреждения. В-третьих, влияние ALK-TKI второго и третьего поколения с улучшенным проникновением в ЦНС на клинические исходы при различных вариантах ALK в этом исследовании не изучалось.Кроме того, учитывая характер ретроспективного исследования, многие смешивающие факторы могут повлиять на получение убедительного вывода. Наконец, из-за ограниченного размера выборки некоторых из менее распространенных вариантных подтипов нам пришлось проанализировать невариант 1 как конгломератную когорту. Поэтому к результатам следует относиться с осторожностью.

Выводы

Таким образом, наши результаты дают возможное объяснение несоответствия между исследованиями эффективности кризотиниба среди вариантов ALK — что вариант 1 ALK с BM имел более низкий TTF, чем не вариант 1 с BM, из-за более агрессивных и частых BM.Более того, невариант 1 ALK имел более длинный TTF, чем вариант 1 в группе, получавшей химиотерапию, что еще больше усиливает необходимость изучения дополнительных стратегий лечения, основанных на варианте ALK, у пациентов со слиянием ALK.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить д-ра Донг-ван Кима из Сеульского национального университета за его критические комментарии к этому исследованию на Всемирной конференции по раку легких 2018 г., состоявшейся в Торонто, Канада.

Финансирование: Работа поддержана грантами Национального фонда естественных наук Китая (No.81672286, 81871006, 81972169), Национальные научно-исследовательские проекты (2016YFC00), Шанхайский научно-технический медицинский проект (16411964400), Шанхайский научно-технологический инновационный проект (19411950300).

Контрольный список отчетов: Авторы заполнили Контрольный список отчетов STROBE. Доступно на http://dx.doi.org/10.21037/tlcr-19-346

Заявление о совместном использовании данных: Доступно на http://dx.doi.org/10.21037 / tlcr-19-346

Конфликт интересов: Все авторы заполнили единую форму раскрытия информации ICMJE (доступна по адресу http://dx.doi.org/10.21037/tlcr-19-346). TJ является неоплачиваемым членом редакционной коллегии Translational Lung Cancer Research с февраля 2018 г. по февраль 2021 г. CZ является неоплачиваемым членом редакционной коллегии Translational Lung Cancer Research с марта 2012 г. по март 2022 г. Другие авторы не конфликтуют. интереса заявить.

Этическое заявление: Авторы несут ответственность за все аспекты работы, гарантируя, что вопросы, связанные с точностью или целостностью любой части работы, должным образом исследованы и решены.Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией (в редакции 2013 г.) и было одобрено Комитетом по этике Шанхайской легочной больницы Медицинской школы Университета Тунцзи (№ K18-089-1). Из-за ретроспективного характера исследования требование информированного согласия было отменено.

Заявление об открытом доступе: Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 Международная лицензия (CC BY-NC-ND 4.0), которая разрешает некоммерческое тиражирование и распространение статьи со строгим условием, что никаких изменений и исправлений не будет, а оригинальная работа будет должным образом процитирована (включая ссылки на официальные публикация через соответствующий DOI и лицензию). См. Https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

Список литературы

1. Soda M, Choi YL, Enomoto M и др. Идентификация трансформирующего слитого гена EML4-ALK при немелкоклеточном раке легкого.Природа 2007; 448: 561-6. [Crossref] [PubMed]
2. Vavalà T, Mariniello A, Novello S. Ингибиторы тирозинкиназы анапластической лимфомы при немелкоклеточном раке легкого. Перевод Cancer Res 2019; 8S48-54.
3. Шоу А.Т., Ким Д.В., Накагава К. и др. Кризотиниб в сравнении с химиотерапией при запущенном ALK-положительном раке легкого. N Engl J Med 2013; 368: 2385-94. [Crossref] [PubMed]
4. Блэкхолл Ф., Росс Камидж Д., Шоу А.Т. и др.Окончательные результаты крупномасштабного международного исследования PROFILE 1005: эффективность и безопасность кризотиниба у ранее леченных пациентов с распространенным / метастатическим ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого. ESMO Open 2017; 2: e000219. [Crossref] [PubMed]
5. Delmonte A, Burgio MA, Verlicchi A, et al. Ингибиторы киназы анапластической лимфомы нового поколения. Перевод Lung Cancer Res 2019; 8: S280-9. [Crossref] [PubMed]
6. Соломон Б.Дж., Мок Т., Ким Д.В. и др.Кризотиниб первой линии в сравнении с химиотерапией при ALK-положительном раке легкого. N Engl J Med 2014; 371: 2167-77. [Crossref] [PubMed]
7. Бендер Л., Мейер Г., Куойс Э. и др. Связанное с церитинибом интерстициальное заболевание легких улучшается после прекращения лечения без рецидивов при приеме кризотиниба или бригатиниба: отчет о клиническом случае. Энн Трансл Мед 2019; 7: 106. [Crossref] [PubMed]
8. Johung KL, Yeh N, Desai NB и др. Повышенная выживаемость и прогностические факторы для пациентов с немелкоклеточным раком легкого и метастазами в мозг с перестройкой ALK.Дж. Клин Онкол 2016; 34: 123-9. [Crossref] [PubMed]
9. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. Сравнение церитиниба первой линии с химиотерапией на основе платины при распространенном немелкоклеточном раке легкого с перегруппировкой ALK (ASCEND-4): рандомизированное открытое исследование фазы 3. Ланцет 2017; 389: 917-29. [Crossref] [PubMed]
10. Шоу А.Т., Ганди Л., Гаджил С. и др. Алектиниб при ALK-положительном, кризотиниб-резистентном немелкоклеточном раке легкого: одногрупповое, многоцентровое исследование фазы 2.Ланцет Онкол 2016; 17: 234-42. [Crossref] [PubMed]
11. Zhou C., Kim SW, Reungwetwattana T, et al. Сравнение алектиниба и кризотиниба у нелеченных азиатских пациентов с немелкоклеточным раком легкого, положительным по киназе анапластической лимфомы (ALESIA): рандомизированное исследование фазы 3. Ланцет Респир Мед 2019; 7: 437-46. [Crossref] [PubMed]
12. Ким Д.В., Тисео М., Ан М.Дж. и др. Бригатиниб у пациентов с рефрактерным к кризотинибу немелкоклеточным раком легкого, резистентным к кризотиниб-анапластической лимфоме.Дж. Клин Онкол 2017; 35: 2490-8. [Crossref] [PubMed]
13. Shaw AT, Felip E, Bauer TM, et al. Лорлатиниб при немелкоклеточном раке легкого с перегруппировкой ALK или ROS1: международное многоцентровое открытое индивидуальное исследование фазы 1 с участием человека. Ланцет Онкол 2017; 18: 1590-9. [Crossref] [PubMed]
14. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Бригатиниб против кризотиниба при ALK-положительном немелкоклеточном раке легкого. N Engl J Med 2018; 379: 2027-39. [Crossref] [PubMed]
15. Чжан И, Чжоу Х, Чжан Л.Какая иммунотерапия является оптимальной для запущенного плоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого в сочетании с химиотерапией: анти-PD-1 или анти-PD-L1? Журнал Immunother Cancer 2018; 6: 135. [Crossref] [PubMed]
16. Camidge DR, Kono SA, Lu X, et al. Перестройки гена киназы анапластической лимфомы при немелкоклеточном раке легкого связаны с длительной выживаемостью без прогрессирования при приеме пеметрекседа. Дж. Торак Онкол 2011; 6: 774-80. [Crossref] [PubMed]
17. Choi YL, Takeuchi K, Soda M, et al.Идентификация новых изоформ трансформирующего гена EML4-ALK при немелкоклеточном раке легкого. Cancer Res 2008; 68: 4971-6. [Crossref] [PubMed]
18. Takeuchi K, Choi YL, Soda M, et al. Мультиплексный ПЦР-скрининг с обратной транскрипцией для транскриптов слияния EML4-ALK. Clin Cancer Res 2008; 14: 6618-24. [Crossref] [PubMed]
19. Heuckmann JM, Balke-Want H, Malchers F, et al. Дифференциальная стабильность белка и чувствительность к ингибиторам ALK слитых вариантов EML4-ALK.Clin Cancer Res 2012; 18: 4682-90. [Crossref] [PubMed]
20. Лей Ю.Ю., Ян Дж.Дж., Чжан XC и др. Варианты киназ анапластической лимфомы и процент ALK-положительных опухолевых клеток и эффективность кризотиниба при распространенном НМРЛ. Clin рака легких 2016; 17: 223-31. [Crossref] [PubMed]
21. Йошида Т., Оя Ю., Танака К. и др. Дифференциальная продолжительность ответа на кризотиниб среди вариантов слияния ALK при ALK-положительном немелкоклеточном раке легкого. Дж. Клин Онкол 2016; 34: 3383-9.[Crossref] [PubMed]
22. Ча Ю.Дж., Ким Х.Р., Шим ХС. Клинические результаты при аденокарциномах легких с перестройкой ALK в соответствии с вариантами слияния ALK. Дж. Транс Мед, 2016; 14: 296. [Crossref] [PubMed]
23. Woo CG, Seo S, Kim SW и др. Дифференциальная стабильность белка и клинические ответы вариантов слияния EML4-ALK на различные ингибиторы ALK при распространенном немелкоклеточном раке легкого с перегруппировкой ALK. Энн Онкол 2017; 28: 791-7. [Crossref] [PubMed]
24. Li Y, Zhang T, Zhang J, et al.Ответ на кризотиниб при поздних стадиях немелкоклеточного рака легких с перестройкой ALK с различными вариантами слияния ALK. Рак легких 2018; 118: 128-33. [Crossref] [PubMed]
25. Lin JJ, Zhu VW, Yoda S, et al. Влияние варианта EML4-ALK на механизмы резистентности и клинические исходы при ALK-положительном раке легкого. Дж. Клин Онкол 2018; 36: 1199-206. [Crossref] [PubMed]
26. Митюшкина Н.В., Тюрин В.И., Иевлева А.Г. и др. Вариабельность ответа рака легких на ингибиторы ALK нельзя объяснить разнообразием вариантов слияния ALK.Биохимия 2018; 154: 19-24. [Crossref] [PubMed]
27. Пачеко Дж. М., Гао Д., Смит Д. и др. Естественный анамнез и факторы, связанные с общей выживаемостью при IV стадии ALK, привели к реорганизации немелкоклеточного рака легкого. J Thorac Oncol 2019; 14: 691-700. [Crossref] [PubMed]
28. Sperduto PW, Kased N, Roberge D, et al. Сводный отчет о дифференцированной прогностической оценке: точный и простой диагностический инструмент для оценки выживаемости пациентов с метастазами в головной мозг.Дж. Клин Онкол 2012; 30: 419-25. [Crossref] [PubMed]
29. Ли Д.У., Шин Д.Й., Ким Дж. В. и др. Дополнительная прогностическая роль мутаций, активирующих EGFR, у пациентов с аденокарциномой легких с метастазами в головной мозг: интеграция со шкалой GPA, специфичной для легких. Рак легких 2014; 86: 363-8. [Crossref] [PubMed]
30. Рен С., Куанг П., Чжэн Л. и др. Анализ водительских мутаций у некурящих азиатских пациентов женского пола с аденокарциномой легких. Cell Biochem Biophys 2012; 64: 155-60.[Crossref] [PubMed]
31. Zhang L, Jiang T, Li X и др. Клинические особенности полиморфизма делеции Bim и его связь с первичной резистентностью к кризотинибу у китайских пациентов с немелкоклеточным раком легкого с положительным слиянием ALK / ROS1. Рак 2017; 123: 2927-35. [Crossref] [PubMed]
32. Wu C, Zhao C, Yang Y, et al. Высокая несоответствие мутаций драйверов у пациентов с НМРЛ и синхронными множественными узелками матового стекла в легких. J Thorac Oncol 2015; 10: 778-83.[Crossref] [PubMed]
33. Ван И, Чжан Дж, Гао Г и др. Слияние EML4-ALK, обнаруженное с помощью ОТ-ПЦР, дает такой же ответ на кризотиниб, как и обнаруженный с помощью FISH, у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких. Дж. Торак Онкол 2015; 10: 1546-52. [Crossref] [PubMed]
34. Ван И, Лю И, Чжао С. и др. Возможность получения цитологических образцов для выявления слияния ALK у пациентов с распространенным НМРЛ с использованием метода ОТ-ПЦР. Рак легких 2016; 94: 28-34. [Crossref] [PubMed]
35. Ng TL, Liu Y, Dimou A, et al.Прогностическое значение подтипа онкогенного драйвера, лиганда запрограммированной смерти-1 (PD-L1) и статуса курения на эффективность ингибиторов PD-1 / PD-L1 у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, вызванным онкогенами. Рак 2019; 125: 1038-49. [Crossref] [PubMed]
36. Фабиан К., Дьюлаи М., Фурак Дж. И др. Значение местоположения и гистологии первичной опухоли для развития метастазов в мозг и перитуморального отека мозга при раке легких. Онкология 2016; 91: 237-42. [Crossref] [PubMed]
37. Pope WB, Sayre J, Perlina A, et al.МРТ коррелирует с выживаемостью у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности. AJNR Am J Neuroradiol 2005; 26: 2466-74. [PubMed]
38. Chen G, Chen X, Zhang Y, et al. Крупное одноцентровое реальное исследование клинико-патологических характеристик и лечения распространенного ALK-положительного немелкоклеточного рака легкого. Cancer Med 2017; 6: 953-61. [Crossref] [PubMed]
39. Xing P, Wang S, Hao X и др. Клинические данные из реального мира: эффективность кризотиниба у китайских пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких с перестройкой ALK и метастазами в головной мозг.Oncotarget 2016; 7: 84666-74. [Crossref] [PubMed]
40. Лэй Ю.Ю., Ян Дж.Дж., Чжун В.З. и др. Клиническая эффективность кризотиниба у китайских пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого с метастазами в головной мозг. J Thorac Dis 2015; 7: 1181-8. [PubMed]
41. Ren S, Chen X, Kuang P, et al. Связь мутации EGFR или перестройки ALK с экспрессией генов репарации и синтеза ДНК у никогда не курящих женщин с аденокарциномой легких. Рак 2012; 118: 5588-94.[Crossref] [PubMed]
42. Ли Джо, Ким Т.М., Ли Ш.и др. Транслокация киназы анапластической лимфомы: прогнозирующий биомаркер пеметрекседа у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Дж. Торак Онкол 2011; 6: 1474-80. [Crossref] [PubMed]

Цитируйте эту статью как: Qiao M, Zhao C, Liu Q, Wang Y, Shi J, Ng TL, Zhou F, Li X, Jiang T, Yang S, Gao G, Xiong A, Li J, Li W, Wu F, Chen X, Su C, Ren S, Zhou C, Zhang J. Влияние вариантов ALK на метастазирование в мозг и ответ на лечение у пациентов с распространенным NSCLC с онкогенным слиянием ALK.Перевод Lung Cancer Res 2020; 9 (4): 1452-1463. doi: 10.21037 / tlcr-19-346

BlueToad ™ Делайте больше с меньшими затратами

Платформа для мобильных устройств, Интернета и приложений

Посетите статью: https://bluetoad.com/article/A+Platform+for+Mobile%2C+Web%2C+and+Apps/2564130/331998/article.html.

Мобильные версии

Мне также нужна помощь, чтобы найти телефонных читателей

Посетите статью: https://bluetoad.com/article/Mobile+Editions/2564166/331998/article.html.

Создание концентратора контента

Посетите статью: https: // bluetoad.ru / article / Создание + вашего + Hub + контента / 2564167/331998 / article.html.

Цифровые флип-издания

Сейчас мне просто нужны основы

Посетите статью: https://bluetoad.com/article/Digital+Flip+Editions/2564168/331998/article.html.

Интернет-публикации

Я не использую PDF-файл!

Посетите статью: https://bluetoad.com/article/Web+Publishing/2818506/331998/article.html.

Начните с некоторых специальных предложений

Посетите статью: https: // bluetoad.ru / article / Get + Started + With + Some + Special + Offers / 2818507/331998 / article.html.

Монетизация

Как заработать деньги с помощью BlueToad

Посетите статью: https://bluetoad.com/article/Monetization/2833373/331998/article.html.

Браузер против собственных приложений

Посетите статью: https://bluetoad.com/article/Browser+vs.+Native+Apps/2833381/331998/article.html.

Аналитика

Получите ценную информацию с помощью данных

Посетите статью: https: // bluetoad.ru / article / Analytics / 2833389/331998 / article.html.

Нужна поддержка или говорить в цифровом формате?

Свяжитесь с нами сегодня!

Посетите статью: https://bluetoad.com/article/Need+Support+or+to+Talk+Digital%3F/2833395/331998/article.html.

Выберите уровень обслуживания, который подходит именно вам

Посетите статью: https://bluetoad.com/article/Choose+the+Service+Level+That%27s+Right+for+You/3674753/331998/article.html.

Почему BlueToad?

Посетите статью: https: // bluetoad.com / article / Why + BlueToad% 3F / 3682713/331998 / article.html.

Три способа, которыми может помочь BlueToad, прямо сейчас

Посетите статью: https://bluetoad.com/article/Three+Ways+BlueToad+Can+Help%2C+Right+Now/3698581/331998/article.html.

Чего ожидать … при переходе на цифровую версию

Посетите статью: https://bluetoad.com/article/What+to+Expect…+When+Pivoting+to+Digital/3767188/331998/article.html.

Видеообзор

Посетите статью: https: // bluetoad.com / article / Video + Overview / 31/331998 / article.html.

Факторы прогнозирования развития перитуморального отека мозга после лучевой терапии на основе LINAC у пациентов с внутричерепной менингиомой

% PDF-1.4 % 82 0 объект > эндобдж 102 0 объект > поток application / pdf

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 3 0 obj > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 4 0 obj > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 5 0 obj > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 6 0 obj > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 7 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 8 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 9 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 10 0 obj > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 11 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 12 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 13 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 14 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 15 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 16 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 17 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 18 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 19 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 20 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 21 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 22 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 23 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 24 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 25 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 26 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 27 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 28 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 29 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 30 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 31 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 32 0 объект > / MediaBox [0 0 595.29999 841.

] / Parent 1 0 R / Resources> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Type / Page >> эндобдж 33 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >> эндобдж 34 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >> эндобдж 35 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >> эндобдж 36 0 объект > / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Type / Page >> эндобдж 173 0 объект [175 0 R 176 0 R] эндобдж 174 0 объект > поток HdO0 昕 6 и 1n {ȥR +.»U8`j |> H ¥ 7TCЗrWǾE% QZ

SEC.gov | Превышен порог скорости запроса

Чтобы обеспечить равный доступ для всех пользователей, SEC оставляет за собой право ограничивать запросы, исходящие от необъявленных автоматизированных инструментов. Ваш запрос был идентифицирован как часть сети автоматизированных инструментов за пределами допустимой политики и будет обрабатываться до тех пор, пока не будут приняты меры по объявлению вашего трафика.

Укажите свой трафик, обновив свой пользовательский агент, включив в него информацию о компании.

Чтобы узнать о передовых методах эффективной загрузки информации с SEC.gov, в том числе о последних документах EDGAR, посетите sec.gov/developer. Вы также можете подписаться на рассылку обновлений по электронной почте о программе открытых данных SEC, включая передовые методы, которые делают загрузку данных более эффективной, и улучшения SEC.gov, которые могут повлиять на процессы загрузки по сценарию. Для получения дополнительной информации обращайтесь по адресу [email protected].

Для получения дополнительной информации см. Политику конфиденциальности и безопасности веб-сайта SEC.Благодарим вас за интерес к Комиссии по ценным бумагам и биржам США.

Код ссылки: 0.67fd733e.1628329180.44b0a3dc

Дополнительная информация

Политика интернет-безопасности

Используя этот сайт, вы соглашаетесь на мониторинг и аудит безопасности. В целях безопасности и обеспечения того, чтобы общедоступная служба оставалась доступной для пользователей, эта правительственная компьютерная система использует программы для мониторинга сетевого трафика для выявления несанкционированных попыток загрузки или изменения информации или иного причинения ущерба, включая попытки отказать пользователям в обслуживании.

Несанкционированные попытки загрузить информацию и / или изменить информацию в любой части этого сайта строго запрещены и подлежат судебному преследованию в соответствии с Законом о компьютерном мошенничестве и злоупотреблениях 1986 года и Законом о защите национальной информационной инфраструктуры 1996 года (см. Раздел 18 USC §§ 1001 и 1030).

Чтобы обеспечить хорошую работу нашего веб-сайта для всех пользователей, SEC отслеживает частоту запросов на контент SEC.gov, чтобы гарантировать, что автоматический поиск не влияет на возможность доступа других пользователей к SEC.содержание правительства. Мы оставляем за собой право блокировать IP-адреса, которые отправляют чрезмерное количество запросов. Текущие правила ограничивают пользователей до 10 запросов в секунду, независимо от количества машин, используемых для отправки запросов.

Если пользователь или приложение отправляет более 10 запросов в секунду, дальнейшие запросы с IP-адреса (-ов) могут быть ограничены на короткий период. Как только количество запросов упадет ниже порогового значения на 10 минут, пользователь может возобновить доступ к контенту на SEC.губ. Эта практика SEC предназначена для ограничения чрезмерного автоматического поиска на SEC.gov и не предназначена и не ожидается, чтобы повлиять на людей, просматривающих веб-сайт SEC.