Дифференциальный автомат защиты, описание и установка

Дифференциальный автомат защиты — назначение

Дифференциальный автомат защиты или автоматический выключатель дифференциального тока это комплексное устройство обеспечивающее следующие функции:

• Дифавтомат защищает проводку от перегрузок;
• Защищает электро цепь от коротких замыканий;
• Обеспечивает пожарную безопасность;
• Также дифференциальный автомат защищает от поражений электротоком, следя за появлением в цепи дифференциального тока (разницы тока в проводах цепи).

По сути, дифавтомат заменяет УЗО (устройство защитного отключения) и автомат защиты (АВ). Обозначается дифавтомат, как  УЗО-Д. Например, дифавтоматы «Энергокомплекс» обозначается, как УЗО-ВАД, УЗО-ВД. Импортные дифавтоматы обозначаются по стандарту CEI EN 61009 и маркируются, как DSH, SH.

Важно! Нужно понимать, что дифавтомат не устранит ощущение удара электротоком. Он отключит аварийную цепь за время, которое электроток не успеет нанести урон здоровью человека.

Для владельцев земельных участков, садоводов и огородников будет полезно знать, что лучшие форсунки для опрыскивателей можно выбрать на сайте https://hydromech.in.ua/ru/forsunki/. В каталоге сайте более сотни вариантов форсунок: маятниковые, вращающиеся, на трубу, на шланг, с одной или тремя головками.

Установка дифавтомата защиты

При установке устройства соблюдайте требования электробезопасности.

Установка дифавтомата защиты производится в электрических щитках. Рекомендуется, устанавливать вводной дифавтомат на этаже в этажном щите, а дифавтоматы на отдельные группы розеток  квартиры устанавливать в квартирном электрощите.

Устанавливается дифавтомат на дин-рейку. Подвод электропитания осуществляться сверху, вывод осуществляется с нижних клемм.

Заземление электро цепи

Корректная защита от косвенного прикосновения возможна только при организации заземления, например, системы заземления TN-S.

В зоне действия УЗО-Д нулевой рабочий проводник (N) не должен соединяться с заземленными корпусами электроприборов и нулевым защитным проводником (PE).

Типы и номиналы дифавтоматов защиты

В жилых помещениях с компьютерами, телевизором, приборами с электронным управлением и другими приборами, создающими пульсирующие составляющие тока, ставятся дифавтоматы типа «А». В других сетях достаточно дифавтоматов типа «АС».

В групповых цепях квартиры, питающих штепсельные розетки, ставятся УЗО номиналом не более 30mA. Для группы электропроводки ванной желательно поставить дифавтомат с током отсечки 10 mA. На группы освещения дифавтоматы не ставятся.

Согласно ПУЭ, ток утечки диффавтомата для электроприбора выбирается из расчета  0,4mA на 1 Ампер тока нагрузки. Ток утечки диффавтомата сети, выбирается из расчета 0,01 mA на 1 метр фазного провода.

Для повышения пожарной безопасности дома, квартиры нужно на ввод электропитания установить УЗО-Д с током отсечки 100mA или 300mA. Обычно в квартирах, такие «дифы» не ставятся.

Проверка работоспособности дифавтомата

Для проверки исправности автоматического выключателя дифференциального тока (АВДТ) на корпусе устройства есть кнопка тестирования.

Проверку устройства нужно производить сразу после установки и потом, раз в месяц.

Дифференциальный автомат защиты: Схема подключения

Приведу две схемы подключения дифавтомата защиты.

Схема №1

Схема установки одного дифавтомата на всю электросеть

Схема№2

Желательно, для каждого прибора нуждающегося в защите, ставить отдельный дифавтомат защиты.

Нормативные ссылки дифференциальный автомат защиты

ПУЭ изд. 7, п. 7.1.67-7.1.86.

©ehto.ru

Еще статьи

Монтаж Диф автоматов (дифференциальный автомат) в квартире, доме, на предприятии

Услуги электрика по установке диф автоматов (дифференциальный автомат)

Появление огромного количества  посудомоечных, стиральных машин, бойлеров, гидромассажных ванн в квартирах, технологического оборудования на предприятиях работающего с водой, потребовали более ответственного отношения к безопасности. Вода является проводником электричества, попадая на контакты электроприборов, поврежденную изоляцию проложенных кабелей представляет серьезную угрозу здоровью и жизни человека. Монтаж диф автоматов (дифференциальный автомат) , наравне с УЗО (устройство защитного отключения) в монтажной схеме многократно уменьшают риск поражения электрическим током. Смонтированные в распределительных щитах или специальных боксах приборы защищают групповые линии работающие во влажных помещениях от несанкционированных утечек тока, дифференциальные автоматы так же от перегрузок и короткого замыкания. В компании ООО Ск «Элит-Сервис» Вы можете срочно вызвать электрика для монтажа щита и системы защиты и автоматики. . В кратчайшие сроки, удобное время специалист выедет на объект и окажет услуги в области электромонтажа, установит диф автоматы (дифференциальные автоматы) , смонтирует автоматические выключатели, УЗО (устройство защитного отключения) с соблюдением СНиПов (строительные нормы и правила) и ПУЭ (правила устройства  электроустановок).

Для чего устанавливать диф автоматов (дифференциальный автомат

Почему монтаж  диф автомата (дифференциальный автомат) для защиты от утечки тока в электрических сетях предпочтительней.

УЗО не срабатывает при перегрузках в рабочей цепи, не защищает от сверх токов, короткого замыкания,  дифференциальный автомат совмещает все эти функции. Обычный блок утечки в схеме должен обязательно монтироваться последовательно с автоматическим выключателем, что занимает дополнительное место в щите, ведет к удорожанию электромонтажных работ, усложнению дальнейшей  эксплуатации.  Диф автомат одинаково хорошо срабатывает на перегрузку и утечку тока. Напомним, при напряжении 220 вольт смертельным для человека является ток всего в 50-100 миллиампер, срабатывание устройства происходит при 10-30 миллиамперах утечки. В большинстве случаев поражение электрическим током происходит в нештатных ситуациях, повреждение изоляции проложенного кабеля, пробой на корпус и неисправность электроприборов, попадание воды в розетки, распределительные коробки. Установленный в распределительном щите диф автомат (дифференциальный автомат) защитит Вас от утечки тока, а проложенные кабели от перегрузки. Согласно ПУЭ (правила устройства  электроустановок) УЗО или ДИФ обязательно должен устанавливаться на группы питающие влажные помещения, в сухие помещениях установка обязательной не является, однако подумайте, выбор

Принцип действия ДИФа

В диф автомате как в обычном автоматическом выключателе есть два расцепителя.

Тепловой, срабатывающий от перегрузки защищаемой группы и электромагнитный, отключающий линию при коротком замыкании. Аналогично УЗО в приборе используются  дифференциальный трансформатор в качестве датчика, срабатывающего при утечке тока. Принцип его работы основан на изменение дифференциального тока в проводниках, по которым электроэнергия подается на электроустановку, для которой организована защита. Без специального образования разобраться в хитросплетении терминов непросто. Упрощенная схема работы приведена на рисунке.  Монтируем  диф автомат (дифференциальный автомат) в электроцепь для защиты «Нагрузки». По линии обозначенной синим цветом ток протекает в нормальном режиме работы электрооборудования. Происходит нештатная ситуация, перегрузка — срабатывает тепловое. Короткое замыкание — приходит на помощь электромагнитный расцепитель. Самое опасное для человека утечка тока, возникающая от пробоя изоляции, попадания воды, касания оголенного провода.  Красной стрелкой на рисунке показана утечка, установленный  диф автомат (дифференциальный автомат) мгновенно отключит напряжение. Время срабатывания качественного ДИФа всего 25-30 м/секунд, ток утечки 10-30 миллиампер. Напомним, для жизни  человека опасными являются 50-100 миллиампер.

Технические характеристика наиболее популярных устанавливаемых в Санкт-Петербурге Диф автоматов

Дифференциальный автомат ABB

ABB, один из крупнейших мировых производителей электротехнического оборудования. Шведский концерн имеет производство и представительства во многих странах мира. Качество продукции очень высокое, цена вполне доступная. Компания ООО Ск «Элит-Сервис» выполняет монтаж и установку Диф автоматов (дифференциальный автомат), других комплектующих фирмы более десяти лет. За все время монтажа электропроводки нам не разу не попадалось некачественное оборудование.

Параметр	Значение
Номинальное напряжение Un, B	220, 380
Рабочая частота fn, Гц	50
Номинальный ток нагрузки In, A	16
Номинальный отключающий дифференциальный ток IDn, мА	30
Максимальный условный ток короткого замыкания  А Inc	6000
Время отключения при номинальном дифференциальном токе Т n, не более, мс	25
Максимальное сечение подключаемых проводов, мм2	25
Количество циклов электрических	6000
Количество циклов механических	10000

---

Дифференциальный автомат Legrand

Международный концерн Legrand является крупнейшим производителем электроустановочных изделий. Наша компания достаточно давно работает с комплектующими французского изготовителя. Установка  Диф автоматов (дифференциальный автомат), наравне с монтажом другого электротехнического оборудования фирмы Legrand, является приоритетом обеспечения безопасности при проведении электромонтажных работ. Хорошее соотношение цена – качество.

Параметр	Значение
Номинальное напряжение Un, B	220, 380
Рабочая частота fn, Гц	50
Номинальный ток нагрузки In, A	16
Номинальный отключающий дифференциальный ток IDn, мА	30
Максимальный условный ток короткого замыкания  А Inc	6000
Время отключения при номинальном дифференциальном токе Тn, не более, мс	25
Максимальное сечение подключаемых проводов, мм2	25
Количество циклов электрических	4000
Количество циклов механических	10000

---

Дифференциальный автомат Schneider electric

Всемирно известный производитель Schneider electric  , выпускающий широкий ассортимент электрооборудования относительно недавно появился на рынке Санкт-Петербурга. Зарекомендовал себя с хорошей стороны. Монтаж и установку Диф автоматов (дифференциальный автомат) изготовителя ООО Ск «Элит-Сервис» проводит более пяти лет. Электротехническое оборудование Schneider electric очень доступно в недорогих сериях.

Параметр	Значение
Номинальное напряжение Un, B	220, 380
Рабочая частота fn, Гц	50
Номинальный ток нагрузки In, A	16
Номинальный отключающий дифференциальный ток IDn, мА	30
Максимальный условный ток короткого замыкания  А Inc	6000
Время отключения при номинальном дифференциальном токе Тn, не более, мс	30
Максимальное сечение подключаемых проводов, мм2	25
Количество циклов электрических	4500
Количество циклов механических	10000

---

Дифференциальный автомат IEK

Компаний IEK – крупнейший российский производитель электротехнической продукции. Основным плюсом является невысокая стоимость. Продукция сертифицирована по российским стандартам, очень распространена в новом строительстве массового жилья, бюджетных промышленных объектах. Устанавливается Диф автоматы (дифференциальный автомат) на вводах в квартиры, влажные помещения, обеспечивают защиту недорогого производственного оборудования.

Параметр	Значение
Номинальное напряжение Un, B	220, 380
Рабочая частота fn, Гц	50
Номинальный ток нагрузки In, A	16
Номинальный отключающий дифференциальный ток IDn, мА	30
Максимальный условный ток короткого замыкания  А Inc	6000
Время отключения при номинальном дифференциальном токе Тn, не более, мс	30
Максимальное сечение подключаемых проводов, мм2	25
Количество циклов электрических	4500
Количество циклов механических	10000

---

Дифференциальный автомат DEK

Компания DEKraft является очень молодым  российский производителем электротехнической продукции. Оборудование сертифицирована по российским стандартам, очень распространена в новом строительстве массового жилья, бюджетных промышленных объектах. Устанавливается Диф автоматы(дифференциальный автомат) на вводах в квартиры, влажные помещения, обеспечивают защиту недорогого промышленного оборудования. Основным плюсом является невысокая стоимость.

Параметр	Значение
Номинальное напряжение Un, B	220, 380
Рабочая частота fn, Гц	50
Номинальный ток нагрузки In, A	16
Номинальный отключающий дифференциальный ток IDn, мА	30
Максимальный условный ток короткого замыкания  А Inc	6000
Время отключения при номинальном дифференциальном токе Тn, не более, мс	30
Максимальное сечение подключаемых проводов, мм2	25
Количество циклов электрических	4500
Количество циклов механических	10000

 

Монтаж и установка диф автоматов (дифференциальный автомат) Что выбрать?

Характеристики пяти наиболее популярных в Санкт-Петербурге диф автоматов (дифференциальный автомат) мы рассмотрели выше, кратко описали производителей. На рынке электромонтажных работ в Санкт-Петербурге ООО Ск «Элит-Сервис» не один год. Многолетний опыт работы с оборудованием различных производителей позволяет делать определенные выводы, которыми готовы поделиться с коллегами и заказчиками. Установленные  диф автоматы и УЗО исчисляются сотнями. Когда был поставлен первый блок утечки тока вспомнить достаточно сложно. Изначально выполнялась установка дифференциальных автоматов концерна ABB. В те времена это была диковинка, СНиПы (строительные нормы и правила) и ПУЭ (правила устройства  электроустановок)  установки блоков утечки не предусматривали.  Проблем с ДИФами и устройствами защитного отключения ABB не возникало, однако цена была достаточно высока, не все клиенты выполняя  электромонтажные работы были готовы платить за безопасность. В Санкт-Петербурге начала появляться электротехническая продукция концерна Legrand, диф автомат (дифференциальный автомат) и УЗО стоили процентов на двадцать дешевле. Компания переключилась на Legrand. Известный в Европе производитель,  французское  качество. Каково было наше удивление, когда на третьем… или четвертом объекте из пяти установленных УЗО, два были неисправны, кнопка «Тест» не работала. Несколько лет мы не устанавливали эти блоки утечки. Время прошло, «обида» улеглась, сейчас монтируем Legrand  без опасений, наверное просто не повезло, может попалась подделка, однако осадок остался. Сейчас появилось большое количество дифференциальных автоматов разных уважаемых производителей,  ABB, Legrand,  Schneider electric, Hager, Siemens, а есть такие, упоминать не хочется. Блоки утечки  Schneider electric устанавливаем достаточно недавно, нареканий нет, достойные приборы. Хочу остановиться на ДИФах IEK, DEKraft. В принципе это одно и то же. За счет низкой стоимости и Российской сертификации приборы этих компаний получили широкое распространение. Процент брака достаточно большой, устройство может проработать много лет, а иногда вылетает в первый месяц эксплуатации. Компания ООО Ск «Элит-Сервис» не дает гарантию на системы защиты и автоматики собранных на комплектующих этих фирм. Господа!  Устанавливайте диф автоматы (дифференциальные автоматы) проверенных производителей, это сохранит время, нервы и деньги. Помните, скупой платит дважды! Качественное оборудование – это Ваша безопасность.

Оптимальное соотношение цены и качества — выбор умных людей.

Вам остается только позвонить и сделать заказ.

Т. +7 (812) 740-51-93

Заказать

Выбор дифавтомата для домашних электросетей

Сегодня мы с вами поговорим об устройстве, в котором сосредоточился весь диапазон защиты от электрического тока в домашних условиях. Это дифференциальный автомат, в котором сосредоточены функции обычного автомата и УЗО, обеспечивающие защиту от токов перегрузки, КЗ (короткого замыкания), а также от токов утечки, что особенно важно для предотвращения поражения током человека.

Удобен такой прибор тем, что упрощает монтаж электрических сетей в доме, экономит пространство в распределительном щите.

Что же следует учесть при его выборе?

1. Фазность сети и номинальное напряжение. Трехфазной сети соответствует дифференциальный автомат на четыре полюса, куда подключаются фазы и нулевой проводник. Для однофазной сети следует приобрести дифавтомат на два полюса. В первом случае значение напряжения соответствует 380В, во втором — 220В.

Технические характеристики дифференциальных автоматов, в принципе, ничем не отличаются от характеристик УЗО и обычных автоматов. Чтобы вам было легче разобраться с ними при покупке, рассмотрим сразу их буквенное и цифровое отображение на передней панели прибора.

2. Номинальный ток нагрузки, измеряемый в амперах, который дифференциальный автомат проводит через себя длительное время. Это стандартные значения, установленные на уровне 16, 20, 25 , 32, 40, 50, 63, 80, 100А.

3. Время-токовая динамическая характеристика, которая показывает, насколько быстро срабатывает автомат при токах короткого замыкания, обозначается буквами B, C и D, ее можно увидеть перед цифрой номинального тока нагрузки на передней панели. Именно наличие этой буквы является визуальным отличием дифференциального автомата от УЗО.

Время-токовая характеристика определяет, на сколько зависит время срабатывания автомата от силы протекающего через него тока. Иными словами буквы B, C и D указывают, при каком токе электромагнитный расцепитель автомата мгновенно срабатывает. Значения: B = 3-5, C = 5-10, D = 10-20. Например, рассмотрим автоматы одинаковые по номинальному току нагрузки (16А), но с разными время-токовыми характеристиками — B16 и C16. Это означает, что у В16 диапазон тока, при котором срабатывает автомат, равен 16(3-5) = 48-80А, а у С16: 16(5-10) = 80-160А. То есть, при токе, например, 100А первый диффавтомат отключится мгновенно, второй — не сразу.

Оба варианта пригодны для использования в квартирах, частных домах и административных зданиях, где особо мощные моторы не используются. Но для бытовых разводок все же чаще используют дифавтомат C, например, для розеточной цепи — С16 или С25, для освещения — C6 или C10. Для вводных квартирных или домовых расцепителей — С50, С63.

Дифавтоматы D применяют в производственных сетях, где к питанию подключены электромоторы и другие мощные механизмы с большими пусковыми токами.

Еще один способ отличить УЗО от дифференциального автомата: посмотреть схему. На схеме УЗО отсутствуют тепловой и электромагнитный расцепители, тогда как на дифавтомате они обозначены.

4. Номинальный отключающий дифференциальный ток — это характеристика принадлежит УЗО, входящего в состав автомата. Она обозначается буквой «дельта» и значением тока утечки в миллиамперах. Например, для розеток и освещения применяют дифавтоматы на 10-30 мА, для ввода — 100-300 мА.

5. Типы встроенного УЗО. Как известно, классификация УЗО по типам такова: тип АС — срабатывающие на переменный ток утечки, тип А — на постоянный ток устройств с электронными преобразователями (телевизоры, компьютеры, стиральные машины и так далее). Такая классификация характерна и для УЗО в дифференциальных автоматах. Отсюда следует, что свой выбор автомата для домашних сетей следует остановить на дифавтомате с УЗО типа А.

На передней панели автомата еще указывается напряжение, на которое рассчитан автомат, например, 230В, и напряжение отключения Uоткл. 265В. А также максимальный ток, при котором автомат разомкнет цепь.

Кнопка тест существует для проверки работоспособности дифавтомата, воспользуйтесь ею при установке прибора.

Если в распределительном щите мало места, вы можете воспользоваться обычными автоматами-выключателями для линий освещения и электроплиты. Но на общий вход, на кабель штепсельных розеток, а также в сетях, в составе которых есть защитный нулевой проводник PE, следует установить дифавтомат или УЗО, это является требованием ПУЭ. Защитное заземление предназначено для спасения человеческой жизни. Если оно не предусмотрено, то защита от токов утечки не является эффективной.

Как защищен дифференциальный автомат от обрыва «нуля»?

Как мы знаем, дифференциальный автомат совместил в себе простой автоматический выключатель и УЗО. Действия обычного автомата не вызывает вопросов, а вот чтобы срабатывало УЗО, то есть дифференциальная защита, нужна подача электропитания. Это происходит, если все проводники — фазный и нулевой — находятся в порядке. Если пропадает «фаза», то ток утечки не возникнет и проблем не будет, но если оборван «нулевой» провод, то «фаза» становится причиной утечки, при этом, УЗО не сработает, поскольку в сети отсутствует напряжение.

Возникает ситуация, которую желательно исключить. Для этого используется реле напряжения, которое включается в состав дифференциального автомата в виде блока защиты от обрыва «нуля». Наличие реле на схеме, которая есть на шильдике прибора, тоже является отличительной чертой дифавтомата от обычного автомата. Если приобретён дифференциальный автомат без такого блока, советую установить реле напряжения на входе для контроля.

Производители. Дифференциальные автоматы можно приобрести, как от европейских, так и от отечественных производителей, но, при этом, придерживаться проверенных брендов, а не вестись на чрезмерно низкую стоимость.

Посудите сами, дифференциальный автомат — это устройство в доме, на котором лежит функция защиты от утечки тока, а значит, защита здоровья и жизни человека, к тому же, эта функция не ничем не дублируется.

Поэтому, такое устройство, вне всякого сомнения, должно быть качественным. В каталоге нашего интернет-магазина вы сможете познакомиться с продукцией немецких, российских и китайских производителей. Это компании AВВ, IEK, о которых я коротко расскажу, чтобы развеять ваши сомнения.

Немецкая электротехническая продукция АBB авторитетна во всём мире. В ассортименте всегда есть устройства защиты от утечки тока — автоматические дифференциальные выключатели, применяемые в быту и на промышленных предприятиях. Изделия изготавливаются из высококачественного материала с применением новых технологий. Технические характеристики всегда высоки и соответствует нормам. Отсюда с уверенностью можно сказать о надежности автоматических выключателей, которые призваны защищать человека.

Принцип модульности, который используют производители, сделает ваш выбор практичным, поскольку на DIN-рейку вы сможете установить нужное число приборов, которые можно подключить и отдельно, и в группе.

Группа IEK — это ведущие российские производители, электротехническая продукция которых в 2014 году стала лауреатом рейтинга «Марка №1» в России. Продукция долговечна, с оптимальной ценой, ее ассортимент постоянно расширяется, поэтому компании-разработчики используют производственные мощности не только России, но и других стран, в том числе Китая, где в последние десятилетия налажено самое современное производство электротехнических приборов.

Удачных вам покупок!

Ваш Кузьмич

20A 30mA 1P+N Дифференциальный автомат (дифавтомат) ABB DSN201 C20 AC30

Дифавтомат АВВ является механическим коммутационным прибором, который совмещает в себе сразу две функции: УЗО (устройства защитного отключения) и автоматического выключателя (автомат).

Подобного рода электроприбор ABB будет защищать Вашу электрическую сеть от перегрузок, которые возникают при коротком замыкании, просто выключаясь. Современные модели дифавтоматов от компании ABB компактны и легко устанавливаются на стандартные дин-рейки.

В случае контакта с токоведущей (или же наоборот нетоковедущей) части сети автомат дифференциальный ABB защитит пользователя от поражения электричеством. Помимо этого дифавтомат отлично справляется с защитой электрооборудования ABB от перегрузок и сверхтока (коротких замыканий).

Современные модели дифавтоматов совмещают в себе функции защиты от коротких замыканий (типичные для УЗО) и защиты от перегрузок (типичные для модульных автоматических выключателей). Автомат нового поколения от ABB исключает риск воспламенения даже при длительном воздействии тока утечки, ставя самозащиту на максимальное значение тока короткого замыкания (в пределах своего максимума).

За счет совмещения в одном корпусе сразу двух устройств ABB, места на DIN-рейке под автомат при монтаже требуется меньше, а также упрощается схема разводки внутри распределительного щита.

Автомат выпускается с разным номиналом, следовательно рассчитан на разные рабочие токи.

Дифференциальный автомат ABB обладает следующими особенностями:

• Возможность подключения таких дополнительных аксессуаров как дополнительные сигнальные контакты, расцепители и т.п.;
• Можно монтировать подключение питающего напряжения как к верхним, так и к нижним зажимам;
• К устройству можно подключать одножильные и многожильные проводники.

Дифавтомат ABB — надежная защита Ваших объектов от перегрузок, аварий, короткого замыкания и, как следствие, пожара.

Как проверить дифференциальный автомат и УЗО

Как проверить дифференциальный автомат

К сожалению, проверка у дифавтоматов, в условиях дома, таких важных характеристик как время срабатывания, перегрузочные характеристики, ток короткого замыкания не получится. Так как для проверки этих параметров необходимо иметь специальные приборы и оборудование.

Отличие дифавтомата от УЗО

Для дома вполне достаточно проверить дифференциальный автомат на срабатывание и соответствие току утечки защиты, при котором автомат отключается и обеспечивает защиту от поражения электрическим током. Дифференциальный автомат отличается от устройства УЗО только наличием автоматического выключателя. То есть это тот же УЗО плюс автомат в одном корпусе. Поэтому все проверки на пригодность дифавтомата аналогичны тестированию УЗО.

Виды проверок дифавтомата

Существует несколько способов проверки защитных устройств на работоспособность, это:

1. Проверка кнопкой «ТЕСТ», расположенной на корпусе прибора.
2. Обычной батарейкой от 1,5 В до 9 В.
3. Резистором, имитирующим нарушение сопротивления изоляции электропроводки и бытовых приборов.
4. Простым постоянным магнитом.
5. Специальным электронным устройством для проверки параметров дифференциального автомата и УЗО используемых в промышленности.

Перед приобретением устройства защиты нужно знать, какие задачи оно будет выполнять. Для противопожарных целей дифавтомат и УЗО выбираются с током утечки 300 мА. Если необходима защита от поражения электрическим током, используется устройство с током утечки 30 мА. В сырых и влажных ванных помещениях или банях нужна защита с током утечки 10 мА.

Проверка кнопкой «ТЕСТ»

Эта кнопка расположена на лицевой стороне дифференциального автомата. Перед проверкой работоспособности устройства его подключают к сети. При нажатии на кнопку «ТЕСТ» защита отключает сеть. Кнопка «ТЕСТ» имитирует ток утечки, как при нарушении целостности изоляции проводов.

Проверка кнопкой тест

Нажатием этой кнопки происходит закорачивание нулевого провода входной клеммы и фазового провода на выходе устройства, через резистор, рассчитанный на ток 30 мА (или другой ток утечки, указанный на автомате). Устройство защиты отключается и обеспечивает защитную функцию. Такую проверку можно делать без нагрузки. Дифференциальный автомат может быть электромеханическим или электрическим, главное правильно подключить его к сети.

Проверка батарейкой

Проверяются такие устройства батарейкой 1,5 В – 9 В с номиналом тока утечки 10 – 30 мА. Прибор с меньшей чувствительностью 100 – 300мА от батарейки не сработает. Устройство защиты с характеристикой А сработает от батарейки подключенный к выводам любой полярностью.

Проверка батарейкой

А для приборов с характеристикой АС батарейку подключают одной полярностью, если устройство не сработает нужно поменять полярность батарейки (минус к выходу прибора, а плюс ко входу). Таким способом проверяются только электромеханические УЗО.

Проверка тока утечки резистором

Проверяется ток утечки дифференциального автомата резистором подключенным одним концом ко входу нулевого провода, а другим к выходу фазной клеммы.  Для УЗО с током утечки 10 мА, 30 мА, 100 мА и 300 мА резистор рассчитывается по формуле: R =U/I Приблизительное значение резисторов для разных токов утечки: 10мА -22 ком, 30мА -7,3ком,100мА – 2,2ком и 300мА – 733 ом.

При проверке на ток срабатывания один конец подключается к выходной клемме фазы, а второй к входной клемме нулевого провода. УЗО должно быть подключено к сети (нагрузка не обязательна). При таком подключении резистора должна сработать защита. Иногда дифференциальный автомат не срабатывает. Это объясняется некоторым разбросом номинала резисторов.

Наглядно ток утечки проверяют последовательным соединением переменного резистора (для тока утечки 30мА)10 ком с мультиметром со шкалой переменного тока на 100 мА. Резистор желательно брать многооборотный, для плавного изменения сопротивления.

Подключают резистор с мультиметром, подают сеть на дифференциальный автомат и плавным вращением ручки резистора от максимума, засекают ток, при котором отключиться защитное устройство. Далее замеряют сопротивление переменного резистора, оно должно быть приблизительно для тока утечки 30 мА – 7,3ком. Это способ измерения пригоден для электромагнитных и электронных устройств.

Тестируем защиту постоянным магнитом

Магнитом проверить можно только электромеханическое устройство защиты, электронное устройство не сработает.

Проверка магнитом

Это объясняется тем, что когда магнит подносится к одному из боков УЗО, постоянное электромагнитное поле воздействует на дифференциальный трансформатор и вызывает перекос потенциалов на выходе автомата, защита отключается. У электронного вида устройств такого дифференциального трансформатора нет.

Прибор для проверки дифференциальных автоматов и УЗО

В промышленности эти устройства защиты нашли широкое применение. Для их обслуживания и проверки параметров выпускаются электронные измерители тока типа UNI – TUT, которыми можно проверить практически все параметры устройства защиты, в том числе время срабатывания дифференциальных автоматов и УЗО.

Дифференциальный автоматический выключатель заменяет УЗО?

Да, дифавтоматы вполне хорошо заменяют устройства защитного отключения (чисто УЗО) в плане прямого его назначения — отключение электропитания в случае утечки тока. Кроме того, «дифы» еще и одновременно выполняют функцию обычного автомата (автоматического выключателя)

Если брать представителей средней ценовой категории, и Дифавтоматы и УЗО показывают примерно одинаковый процент соответствия заявленным характеристикам (току отсечки) В этом плане дифавтомат достойная замена УЗО. Еще одним плюсом в сторону дифференциальных автоматов можно назвать их компактность не в ущерб функциональности. Так например для того что бы получить полноценный набор автоматики отключения — от короткого замыкания, от превышения мощности потребителя, от утечки тока, в однофазной сети нам нужно:

• в случае использования дифференциального автомата занять место на динрейке всего на два модуля.
• в случае использования УЗО придется уже расширится до трех модулей, так как плюсом еще идет и автоматический выключатель защищающий от КЗ и превышения нагрузки (у УЗО этих функций нет)

Но у дифавтоматов есть и минус. Это ремонтопригодность. При выходе из строя любой из секций дифа, его придется менять полностью. Так если у дифавтомата время отсечки намного больше заявленного производителем (или ток отсечки) а автоматический выключатель работает исправно, менять все равно придется весь блок.

В плане цены, устройства «1 дифавтомат» или «1 УЗО + 1 Автомат» отличаются не слишком сильно и думаю ими можно пренебречь.

По своему опыту скажу что если брать дифы серьезных проверенных фирм, то им ни чего не делается, ни с встроенным УЗО ни с автоматом. Я лично ценю каждое свободное место в боксе или электрощите, поэтому за дифавтомат обеими руками. Но могут быть и другие мнения.

Еще одно наблюдение в плане удобообслуживания, берите дифференциальные автоматы на которых видно что конкретно отработало — встроенное УЗО или э/м или тепловой расцепитель автомата. Например такой как вот этот — если оба рубильника упали вниз, значит утечка тока, если только левый, значит либо коротыш (короткое замыкание) либо мощность ваших подключенных потребителей превышает допустимую нагрузку. Уже легче будет искать причину.

Разница между DFA и NFA

Необходимое условие — конечные автоматы

1. DFA:
DFA относится к детерминированному конечному автомату. Конечный автомат (FA) называется детерминированным, если он соответствует входному символу, есть одно результирующее состояние, то есть есть только один переход.
Детерминированный конечный автомат состоит из пяти кортежей и представляется как,

Где,
Q: Непустой конечный набор состояний, присутствующий в конечном управлении (qo, q1, q2,…).
Σ: Непустой конечный набор входных символов.
δ: это функция перехода, которая принимает два аргумента, состояние и входной символ, она возвращает одно состояние.
qo: Это начальное состояние, одно из состояний в Q.
F: Это непустой набор конечных состояний / принимающих состояний из набора, принадлежащего Q.

2. NFA:
NFA относится к Недетерминированный конечный автомат. Конечный автомат (FA) называется недетерминированным, если существует более одного возможного перехода из одного состояния в один и тот же входной символ.
Недетерминированный конечный автомат также состоит из пяти кортежей и представлен как,

Где,
Q: Набор непустых конечных состояний.
Σ: Набор непустых конечных входных символов.
δ: это функция перехода, которая принимает состояние из Q и входной символ из и возвращает подмножество Q.
qo: Начальное состояние NFA и член Q.
F: Непустой набор конечных состояний и член Q.

Разница между DFA и NFA:

SR.НЕТ.	DFA	NFA
1	DFA означает Детерминированные конечные автоматы.	NFA означает недетерминированные конечные автоматы.
2	Для каждого символьного представления алфавита существует только один переход состояния в DFA.	Нет необходимости указывать, как NFA реагирует на какой-либо символ.
3	DFA не может использовать переход «пустая строка».	NFA может использовать переход «пустая строка».
4	DFA можно рассматривать как одну машину.	NFA можно понимать как несколько маленьких машин, выполняющих вычисления одновременно.
5	В DFA четко устанавливается следующее возможное состояние.	В NFA каждая пара состояния и входного символа может иметь много возможных следующих состояний.
6	DFA построить сложнее.	NFA построить проще.
7	DFA отклоняет строку, если она завершается в состоянии, отличном от состояния приема.	NFA отклоняет строку в случае, если все ветви умирают или отклоняют строку.
8	Время, необходимое для выполнения входной строки, меньше.	Время, необходимое для выполнения входной строки больше.
9	Все DFA являются NFA.	Не все NFA являются DFA.
10	DFA требуется больше места.	NFA требует меньше места, чем DFA.
11.	Может потребоваться мертвое состояние.Q т.е. следующее возможное состояние принадлежит силовому агрегату Q.

Внимание, читатель! Не прекращайте учиться сейчас. Ознакомьтесь со всеми важными концепциями теории CS для собеседований SDE с помощью курса CS Theory Course по приемлемой для студентов цене и будьте готовы к отрасли.

Результаты наилучшего соответствия для дифференциального уравнения и клеточного автомата …

Контекст 1

… этапы лечения, подсчет апоптотических клеток был сочтен слишком неточным, чтобы экспериментально подтвердить последующие полученные значения продолжительности жизни инфицированных клеток из математического моделирования.Моделирование дифференциальным уравнением. Наши количественные модели были разработаны для определения вклада ключевых этапов в процесс репликации вируса (рис. 4). Наша цель состояла в том, чтобы определить неизмеримые параметры штамм-специфической репликационной способности путем вычисления основного репродуктивного числа R 0 (количество инфицированных клеток, которое получается из одной первоначально инфицированной клетки) и скорости продукции вирионов на клетку, p. Результаты модели ODE (рис.5, зеленые линии) точно повторяют точки данных для каждого штамма вируса гриппа, хотя колебательный паттерн, предполагаемый данными для птичьего штамма (рис.1) менее заметен в выходных данных модели. Для обоих экспериментов значения R 0 составляли 2,9 и 3,3 для птичьего штамма, 12,0 и 23,0 для сезонного штамма и 305 и 316 для штамма 2009 h2N1 (Таблица 1). Скорости продукции вирионов на инфицированную клетку, p, составляли 0,18 и 0,20 БОЕ / час для птичьего штамма, 0,71 и 1,36 БОЕ / час для сезонного штамма и 18 и 19 БОЕ / час для штамма 2009 h2N1 (Таблица 1). . Таким образом, для каждого штамма наблюдалось близкое межэкспериментальное согласие, и наблюдались заметные различия между штаммами для расчетных значений как R 0, так и p.Не было значительных различий в скорости инфицирования между штаммами, в отличие от различий в p и R 0, что согласуется с гипотезой о том, что различия в продуктивности штаммов являются функцией эффективности внутриклеточной репликации, а не эффективности проникновения клеток или избирательность. Модель учитывала эффективность противовирусной защиты клетки (F) с коэффициентом e. e заметно различается среди штаммов (P 0,001, F-тест для каждого сравнения штаммов): в порядке ранжирования от наивысшего до самого низкого значения пандемический штамм следует за сезонным штаммом, за которым следует штамм птиц (Таблица 1), что позволяет предположить различные способности подавлять или избегать антивирусного ответа хозяина.CA-моделирование. В модели клеточного автомата (CA) фиксированные значения параметров были взяты либо из литературы, либо из лабораторных результатов (таблица 2; рис. 6), а неизвестные параметры были определены с помощью GA (таблица 3). Модельные оценки близко аппроксимируют экспериментальные значения во все моменты времени (рис. 5, синие линии) и напоминают оценки модели ODE. Однако модель CA имитирует колебательное поведение секреции, наблюдаемое в данных по птичьим штаммам (рис. 5A). Вместо того, чтобы рассчитывать R 0 из параметров скорости (см. Уравнение 2), как в модели ODE, мы измерили R 0 непосредственно в моделировании CA (Таблица 3). Эти значения показали закономерность, аналогичную модели ODE, а именно, что у птичьего штамма было самое низкое значение R 0 (от 3,0 до 4,0), значение R 0 для сезонного штамма было значительно выше (от 12 до 15) и Значение R 0 для h2N1 2009 г. было самым высоким (от 34 до 64). Скорость продукции вирионов инфицированными клетками (p) составляла 0,28 и 0,22 БОЕ / час для птичьего штамма, 3,8 и 1,4 для сезонного штамма и 20,0 и 7,9 для штамма 2009 h2N1. Порядок ранжирования p и R 0 одинаков для трех штаммов: порядок от наименьшего к наибольшему — птичий, сезонный, а затем пандемический.Изменение каждого свободного параметра на 10% выше и ниже заявленного значения привело к незначительным изменениям в результатах моделирования (результаты не показаны). Чтобы подтвердить, что наши результаты CA не зависят от тонких деталей реализации, мы сравнили наши результаты моделирования с использованием CyCells, который ранее использовался для …

Context 2

… этапов лечения, подсчет апоптотических клеток был считается слишком неточным, чтобы экспериментально подтвердить последующие значения продолжительности жизни инфицированных клеток, полученные на основе математического моделирования. Моделирование дифференциальным уравнением. Наши количественные модели были разработаны для определения вклада ключевых этапов в процесс репликации вируса (рис. 4). Наша цель состояла в том, чтобы определить неизмеримые параметры штамм-специфической репликационной способности путем вычисления основного репродуктивного числа R 0 (количество инфицированных клеток, которое получается из одной первоначально инфицированной клетки) и скорости продукции вирионов на клетку, p. Результаты модели ODE (рис.5, зеленые линии) точно повторяют точки данных для каждого штамма вируса гриппа, хотя колебательный паттерн, предполагаемый данными для птичьего штамма (рис.1) менее заметен в выходных данных модели. Для обоих экспериментов значения R 0 составляли 2,9 и 3,3 для птичьего штамма, 12,0 и 23,0 для сезонного штамма и 305 и 316 для штамма 2009 h2N1 (Таблица 1). Скорости продукции вирионов на инфицированную клетку, p, составляли 0,18 и 0,20 БОЕ / час для птичьего штамма, 0,71 и 1,36 БОЕ / час для сезонного штамма и 18 и 19 БОЕ / час для штамма 2009 h2N1 (Таблица 1). . Таким образом, для каждого штамма наблюдалось близкое межэкспериментальное согласие, и наблюдались заметные различия между штаммами для расчетных значений как R 0, так и p.Не было значительных различий в скорости инфицирования между штаммами, в отличие от различий в p и R 0, что согласуется с гипотезой о том, что различия в продуктивности штаммов являются функцией эффективности внутриклеточной репликации, а не эффективности проникновения клеток или избирательность. Модель учитывала эффективность противовирусной защиты клетки (F) с коэффициентом e. e заметно различается среди штаммов (P 0,001, F-тест для каждого сравнения штаммов): в порядке ранжирования от наивысшего до самого низкого значения пандемический штамм следует за сезонным штаммом, за которым следует штамм птиц (Таблица 1), что позволяет предположить различные способности подавлять или избегать антивирусного ответа хозяина.CA-моделирование. В модели клеточного автомата (CA) фиксированные значения параметров были взяты либо из литературы, либо из лабораторных результатов (таблица 2; рис. 6), а неизвестные параметры были определены с помощью GA (таблица 3). Модельные оценки близко аппроксимируют экспериментальные значения во все моменты времени (рис. 5, синие линии) и напоминают оценки модели ODE. Однако модель CA имитирует колебательное поведение секреции, наблюдаемое в данных по птичьим штаммам (рис. 5A). Вместо того, чтобы рассчитывать R 0 из параметров скорости (см. Уравнение 2), как в модели ODE, мы измерили R 0 непосредственно в моделировании CA (Таблица 3).Эти значения показали закономерность, аналогичную модели ODE, а именно, что у птичьего штамма было самое низкое значение R 0 (от 3,0 до 4,0), значение R 0 для сезонного штамма было значительно выше (от 12 до 15) и Значение R 0 для h2N1 2009 г. было самым высоким (от 34 до 64). Скорость продукции вирионов инфицированными клетками (p) составляла 0,28 и 0,22 БОЕ / час для птичьего штамма, 3,8 и 1,4 для сезонного штамма и 20,0 и 7,9 для штамма 2009 h2N1. Порядок ранжирования p и R 0 одинаков для трех штаммов: порядок от наименьшего к наибольшему — птичий, сезонный, а затем пандемический. Изменение каждого свободного параметра на 10% выше и ниже заявленного значения привело к незначительным изменениям в результатах моделирования (результаты не показаны). Чтобы подтвердить, что наши результаты CA не зависят от тонких деталей реализации, мы сравнили наши результаты моделирования с использованием CyCells, который ранее использовался для …

Context 3

… экспериментальной системы, в которой распространяется вирусная инфекция гриппа хотя монослой эпителиальных клеток. Таким образом, модель, которая учитывает распространение инфекции на близлежащие восприимчивые клетки, может лучше отражать динамику гриппа (4).Кроме того, было показано, что устойчивость к инфекции передается напрямую от инфицированных клеток к соседним соседям (32), что еще раз подтверждает пространственно явную модель. Моделирование CA подтвердило результаты модели ODE, но при заражении h2N1 2009 г. значения R 0 в модели CA были ниже, чем в модели ODE, что, возможно, более эффективно отражает ограничения на латеральное распространение вируса в системе in vitro. Напротив, широкое разброс по порядку величины в абсолютных значениях e между двумя моделями объясняется тем, что каждая модель трактует e по-разному, что делает сравнение между моделями неуместным.В модели ODE e относится к ингибирующему эффекту среди всех ячеек сразу, тогда как модель CA рассматривает каждую ячейку в данный момент времени. Колебания экспериментально полученного выхода вируса из инфицированных птичьим вирусом клеток наблюдались постоянно, но были статистически значимыми только для донора 2 (рис. 1). Незначительные колебания также были отмечены в обеих моделях всех трех исследованных вирусов (рис. 5). Это наблюдение предполагает перекрывающиеся циклы репликации, которые происходят из-за задержки продукции между циклами.Модель CA предсказывала продолжительность жизни инфицированной клетки (фаза затмения плюс секретирование) от 20 до 24 часов почти в каждом моделировании, а фаза затмения 1, оцененная на основе экспериментальных данных, составляла приблизительно 10 часов. Поглощение секретируемого вируса клетками, инфицированными во время следующего цикла, приведет к временному снижению вирусных уровней и явному колебательному поведению. Мы экспериментально наблюдали, что 2009 h2N1 продуцирует больше вируса после 24 часов культивирования, чем другие штаммы, и модели рассчитали более высокий R 0 для штамма 2009 h2N1, чем для птичьего и сезонного штаммов.Продуктивность варьируется среди штаммов одного и того же подтипа гемагглютинина, а некоторые сезонные штаммы могут даже приближаться к эффективности репликации штаммов 2009 h2N1 (21). Количество секретируемого вируса в любой момент времени определяется балансом производства вируса и распада вируса (рис. 4), а различный распад среди различных штаммов не подвергался тщательной проверке. Повышенный уровень секретируемого вируса на слизистой оболочке дыхательных путей может быть ключевым фактором, определяющим состояние инфицированного хозяина. Однако продуктивность секреции вируса на слизистой оболочке дыхательных путей не может быть единственным определяющим фактором передачи через выдыхаемый аэрозоль.В экспериментах в камере с контролируемым воздействием, в которых восприимчивые хорьки подвергались воздействию аэрозолей, выдыхаемых инфицированными хорьками, передача h2N1 в 2009 г. была более эффективной, чем сезонная передача вируса (F. Koster et al., Неопубликованные данные). Выдыхаемые аэрозоли содержали одинаковые уровни вирусной РНК для двух штаммов, предполагая, что передача в первую очередь зависела от более эффективной репликации вируса в восприимчивом хозяине. В исследовании на людях (2) смывы для носа собирали только один раз в день после интраназальной инокуляции неизвестным MOI, измеряя продуктивность носовых раковин и клеток дыхательных путей.Интересно, что, несмотря на различия в частоте сбора, MOI и инфицированных клеток, наши сезонные расчеты R 0 штамма в модели ODE (диапазон от 11 до 22) и модели CA (диапазон от 12 до 15) сопоставимы с сезонными расчетами. расчет штамма R 0 (22) для носовых клеток человека (2). Клетки бронхиального эпителия дыхательных путей нижних дыхательных путей и клетки носовых раковин могут поддерживать репликацию …

Рост нервных клеточных автоматов

Содержание

Эта статья является частью Тема для дифференцируемых самоорганизующихся систем, экспериментальный формат сбора приглашенных коротких статей, углубляющихся в дифференцируемые самоорганизующиеся системы с вкраплениями критических комментарии нескольких экспертов в смежных областях.

Тема для дифференцируемых самоорганизующихся систем Самоклассифицирующиеся цифры MNIST

Большинство многоклеточных организмов начинают свою жизнь как отдельная яйцеклетка — одиночная клетка, потомство которой надежно самоорганизуется в очень сложные анатомии с множеством органов и тканей в одном и том же расположении каждый раз. Способность строить собственное тело, наверное, самая лучшая. фундаментальный навык, которым обладает каждое живое существо. Морфогенез ( процесс формирования формы организма) является одним из самых ярких примеры феномена самоорганизация .Клетки, крошечные строительные блоки тел, общаются со своими соседями, чтобы решить форма органов и планы тела, где выращивать каждый орган, как соединить их, и когда в конце концов остановиться. Понимание взаимодействия возникновения сложных исходов из простых правил и гомеостатический Саморегулирующиеся петли обратной связи, пытающиеся поддерживать тело в стабильном состоянии или сохранить его правильную общую морфологию при внешнем возмущения петли обратной связи — активная область исследований . Что ясно в том, что эволюция научилась использовать законы физики и вычислений реализовать высоконадежное морфогенетическое программное обеспечение, работающее на кодируемое геномом клеточное оборудование.

Этот процесс чрезвычайно устойчив к возмущениям. Даже когда организм полностью развитые, некоторые виды все еще обладают способностью восстанавливать повреждения — процесс, известный как регенерация. Некоторые существа, например саламандры, могут полностью регенерировать жизненно важные органы, конечности, глаза или даже части мозга! Морфогенез — удивительно адаптивный процесс.Иногда даже очень атипичный процесс развития может привести к появлению жизнеспособного организма — например, когда зародыш раннего млекопитающего разрезать пополам, каждая половина сформирует полный особи — однояйцевые близнецы!

Самая большая загадка в этой области — это вопрос о том, как клеточный коллектив знает, что строить и когда останавливаться. Науки геномики и стволовых клеток биология — это только часть головоломки, поскольку они объясняют распространение конкретные компоненты в каждой ячейке и создание разных типов ячеек.Хотя мы знаем о многих генах, которые необходимы, для процесса регенерации, мы до сих пор не знаем алгоритм, который достаточно , чтобы клетки знали, как строить или реконструировать сложные органы к очень конкретной анатомической конечной цели. Таким образом, одна из главных опор будущего работа в области биомедицины — это открытие процесса, с помощью которого крупномасштабные анатомия определяется внутри коллективов клеток, и как мы можем переписать это информация для рационального управления ростом и формой.Это также становится ясно, что программное обеспечение жизни обладает многочисленными модулями или подпрограммами, например «Построй глаз здесь», который можно активировать простым сигналом триггеры. Обнаружение таких подпрограмм и отображение логики развития — это новая область на пересечении биология развития и информатика. Следующий важный шаг — попробовать сформулировать вычислительные модели этого процесса, чтобы обогатить концептуальный инструментарий биологов и помощь в переводе открытий биологии в лучшую робототехнику и вычислительные технологии.

Представьте, если бы мы могли проектировать системы такой же пластичности и надежности, как биологическая жизнь: структуры и машины, которые могут расти и ремонтироваться самих себя. Такая технология трансформирует текущие усилия в регенеративная медицина, где ученые и клиницисты стремятся открыть входы или стимулы, которые могут заставить клетки тела строить структуры на спрос по мере необходимости. Чтобы помочь разгадать загадку морфогенетического кода и также использовать знания биологии для создания самовосстанавливающихся систем в в реальной жизни, мы пытаемся воспроизвести некоторые из желаемых свойств в in silico эксперимент.

Модель

Специалисты по инженерным дисциплинам и исследователи часто используют разные виды моделирование, включающее локальное взаимодействие, в том числе системы частичных производное уравнение (PDE), системы частиц и различные типы сотовых Автоматы (СА). Мы сосредоточимся на моделях клеточных автоматов в качестве дорожной карты для усилия по выявлению правил на уровне ячейки, которые приводят к сложным, регенеративное поведение коллектива. Центры сертификации обычно состоят из сетки ячейки, которые итеративно обновляются, с тем же набором правил, применяемых к каждая ячейка на каждом шагу.Новое состояние ячейки зависит только от состояний из нескольких клеток в непосредственной близости. Несмотря на их очевидные простота, центры сертификации часто демонстрируют богатое, интересное поведение и долгая история применения для моделирования биологических явлений.

Давайте попробуем разработать правило обновления клеточного автомата, которое, начиная с одиночная ячейка, создаст предопределенный многоклеточный узор на 2D-сетке. Это наша аналогичная игрушечная модель развития организма.Чтобы спроектировать CA, мы должны указать возможные состояния ячеек и их функцию обновления. Типичный Модели CA представляют состояния ячеек с набором дискретных значений, хотя существуют варианты, использующие векторы непрерывных значений. Использование непрерывного values ​​имеет то достоинство, что позволяет правилу обновления быть дифференцируемым функция состояний соседства клетки. Правила, которыми руководствуются поведение отдельных клеток, основанное на локальной среде, аналогично низкоуровневая аппаратная спецификация, кодируемая геномом организма.Запуск нашей модели за заданное количество шагов от начальной конфигурации покажет поведение паттерна, которое обеспечивается таким оборудованием.

Итак — что же такого особенного в дифференцируемых правилах обновления? Они позволят использовать мощный язык функций потерь, чтобы выразить свои пожелания, и обширный существующий механизм вокруг градиентных числовых оптимизация для их выполнения. Искусство складывать отличные друг от друга функции, и оптимизация их параметров для выполнения различных задач имеет долгая история.В последние годы он процветал под разными названиями, такими как (Глубокие) нейронные сети, глубокое обучение или дифференцируемое программирование.

Один шаг обновления модели.

Состояние ячейки

Мы представим состояние каждой ячейки как вектор из 16 реальных значений (см. рисунок выше). Первые три канала представляют цвет ячейки, видимый для нас (RGB). Целевой шаблон имеет значения цветового канала в диапазоне [0,0,1,0] [0,0, 1,0] [0,0,1,0]. и α \ alphaα равняется 1.0 для пикселей переднего плана и 0,0 для фона.

Альфа-канал (α \ alphaα) имеет особое значение: он разграничивает живые клетки, принадлежащие выращиваемому образцу. В частности, клетки имеющие α> 0,1 \ alpha> 0,1α> 0,1 и их соседи считаются «живыми». Другой ячейки являются «мертвыми» или пустыми, и для них явно заданы значения вектора состояния до 0,0 на каждом временном шаге. Таким образом, клетки с α> 0,1 \ alpha> 0,1α> 0,1 можно рассматривать как как «зрелые», а их соседи с α≤0.1 \ alpha \ leq 0.1α≤0.1 «растут», а могут стать зрелыми, если их альфа превышает порог 0,1.

state⃗ → 0. 00 \ vec {state} \ rightarrow 0.00state⃗ → 0.00, когда нет соседа с α> 0.10 \ alpha> 0.10α> 0.10

Скрытые каналы не имеют предопределенного значения, и это зависит от обновления. правило, чтобы решить, для чего их использовать. Их можно интерпретировать как концентрации некоторых химикатов, электрические потенциалы или другие сигнальный механизм, который используется клетками для управления ростом.В с точки зрения нашей биологической аналогии — все наши клетки имеют один и тот же геном (правило обновления) и различаются только информацией, закодированной химические сигналы, которые они получают, излучают и хранят внутри (их состояние векторы).

Правило клеточного автомата

Пришло время определить правило обновления. Наш CA работает на обычной 2D-сетке из 16-мерные векторы, по сути, трехмерный массив формы [высота, ширина, 16]. Мы хотим применить одну и ту же операцию к каждой ячейке, и результат этого работа может зависеть только от небольшой (3×3) окрестности ячейки. Этот сильно напоминает операцию свертки, один из краеугольных камней обработки сигналов и дифференциального программирования. Свертка — это линейная операции, но ее можно комбинировать с другими операциями для каждой ячейки для получения сложное правило обновления, способное запомнить желаемое поведение. Наша ячейка Правило обновления можно разделить на следующие этапы, применяемые по порядку:

Восприятие. Этот шаг определяет, что каждая клетка воспринимает. окружающая среда.Мы реализуем это с помощью свертки 3×3 с фиксированное ядро. Кто-то может возразить, что определение этого ядра излишне — в конце концов, мы могли бы просто заставить клетку научиться необходимому восприятию коэффициенты ядра. Наш выбор фиксированных операций мотивирован тот факт, что реальные клетки часто полагаются только на химические градиенты, чтобы направлять развитие организма. Таким образом, мы используем классические фильтры Собеля для оценки частные производные каналов состояний клеток в x⃗ \ vec {x} x⃗ и y⃗ \ vec {y} y⃗ направлений, формируя двумерный вектор градиента в каждом направлении, для каждый государственный канал. Мы объединяем эти градиенты с собственными ячейками. состояний, образуя 16 * 2 + 16 = 4816 * 2 + 16 = 4816 * 2 + 16 = 48-мерный вектор восприятия , или скорее воспринимаемых векторов, для каждой ячейки.

по умолчанию (state_grid):

sobel_x = [[-1, 0, +1],

[-2, 0, +2],

[-1, 0, +1]]

sobel_y = транспонировать (sobel_x)

# Сверточные фильтры Собеля с состояниями

# по x, y и размеру канала.

grad_x = conv2d (sobel_x, state_grid)

grad_y = conv2d (sobel_y, state_grid)

# Объединить каналы состояния ячейки,

# градиенты каналов по x и

# градиент каналов по y.

perception_grid = concat (

state_grid, grad_x, grad_y, axis = 2)

вернуть perception_grid

Правило обновления. Каждая ячейка теперь применяет серию операций к вектору восприятия, состоящему из типичного дифференцируемого программирования строительные блоки, такие как 1×1-свертки и нелинейности ReLU, которые мы вызовите «правило обновления» ячейки. Напомним, что правило обновления изучено, но в каждой ячейке выполняется одно и то же правило обновления. Сеть, параметризующая это обновление Правило состоит примерно из 8000 параметров. Вдохновленный остаточной нервной системой сети, правило обновления выводит инкрементное обновление состояния ячейки, который применялся к ячейке до следующего временного шага. Правило обновления разработан, чтобы демонстрировать начальное поведение «ничего не делать» — реализовано инициализация весов последнего сверточного слоя в правиле обновления с нуля.Мы также отказываемся от применения ReLU к выходу последнего слоя правило обновления, поскольку инкрементные обновления состояния ячейки должны обязательно уметь как прибавлять, так и убавлять из состояния.

обновление по умолчанию (perception_vector):

# Следующий псевдокод работает на

# вектор восприятия отдельной клетки.

# В нашей эталонной реализации используется 1D

# сверток по соображениям производительности.

x = плотный (perception_vector, output_len = 128)

x = relu (x)

ds = плотный (x, output_len = 16, weights_init = 0.0)

возврат ds

Обновление стохастической ячейки. Типичное обновление клеточного автомата все ячейки одновременно. Это подразумевает наличие глобальных часов, синхронизация всех ячеек. Не стоит полагаться на глобальную синхронизацию можно ожидать от самоорганизующейся системы. Мы ослабляем это требование, предполагая, что каждая ячейка выполняет обновление независимо, ожидая случайный интервал времени между обновлениями. Чтобы смоделировать это поведение, мы применяем случайная маска для каждой ячейки для обновления векторов, установка всех значений обновления на ноль с некоторой предопределенной вероятностью (мы используем 0.5 во время тренировки). Этот Операцию можно также рассматривать как приложение отсева для каждой ячейки для обновления векторы.

def stochastic_update (state_grid, ds_grid):

# Обнулить случайную часть обновлений.

rand_mask = cast (random (64, 64) <0,5, float32)

ds_grid = ds_grid * rand_mask

вернуть state_grid + ds_grid

Маскировка живых клеток. Мы хотим смоделировать процесс роста который начинается с одной ячейки и не хочет, чтобы пустые ячейки участвовали в вычислений или несут какое-либо скрытое состояние.Мы обеспечиваем это явным образом обнуление всех каналов пустых ячеек. Ячейка считается пустой, если в его окрестности 3×3 нет «зрелой» (альфа> 0,1) клетки.

по умолчанию alive_masking (state_grid):

# Возьмем альфа-канал как мерило «жизни».

в живых = max_pool (state_grid [:,:, 3], (3,3))> 0,1

state_grid = state_grid * cast (жив, float32)

вернуть state_grid

Эксперимент 1. Учимся расти

Тренировочный режим для разучивания целевого паттерна.

В нашем первом эксперименте мы просто обучаем CA для достижения целевого изображения. после случайного количества обновлений. Этот подход довольно наивен и будет работать в вопросы. Но проблемы, с которыми он сталкивается, помогут нам улучшить будущее. попытки.

Мы инициализируем сетку нулями, кроме одной исходной ячейки в центре, в котором будут все каналы, кроме RGB Мы устанавливаем RGB-каналы начального числа на ноль, потому что хотим, чтобы он был видимым. на белом фоне.установлен на единицу. После инициализации сетки мы итеративно применяем обновление. правило. Мы выбираем случайное количество шагов CA из [64, 96] Это должно быть достаточное количество шагов, чтобы вырастить узор размер, с которым мы работаем (40×40), даже с учетом стохастической природы наших обновить правило. диапазон для каждого шага обучения, так как мы хотим, чтобы шаблон был стабильным на протяжении количество итераций. На последнем шаге мы применяем пиксельную потерю L2 между Каналы RGBA в сетке и целевом шаблоне. Эта потеря может быть дифференцированно оптимизированный Мы наблюдали тренировочную нестабильность, которая проявлялась в виде резкие скачки величины потерь на более поздних этапах обучения. Мы удалось смягчить их, применив нормализацию L2 для каждой переменной к градиенты параметров. Это может иметь эффект, похожий на вес нормализация. Другое обучение параметры доступны в сопроводительном исходном коде. в отношении параметров правила обновления путем обратного распространения ошибки во времени, стандартный метод обучения рекуррентных нейронных сетей.

Как только оптимизация сойдется, мы можем запустить моделирование, чтобы увидеть, как наши изученные паттерны роста CA, начиная с семенной клетки. Посмотрим, что происходит, когда мы выполняем его дольше, чем количество шагов, использованных во время обучение. На анимации ниже показано поведение нескольких разных моделей, обучены генерировать различные шаблоны эмодзи.

Ваш браузер не поддерживает видео тег. Многие модели демонстрируют нестабильность в течение более длительных периодов времени.

Воспроизвести в записной книжке

Мы видим, что различные обучающие прогоны могут привести к созданию моделей с очень большим различное долгосрочное поведение. Некоторые имеют тенденцию вымирать, некоторые, кажется, не умирают. знаю, как перестать расти, но некоторые оказываются почти стабильными! Как мы можем направлять обучение на постоянное создание устойчивых паттернов?

Эксперимент 2: То, что сохраняется, существует

Один из способов понять, почему предыдущий эксперимент был нестабильным, — это нарисовать параллель динамическим системам.Мы можем рассматривать каждую клетку как динамическая система, в которой каждая ячейка разделяет одну и ту же динамику, и все ячейки будучи локально связанными между собой. Когда мы тренируем нашу клетку обновлению модель мы корректируем эту динамику. Наша цель — найти динамику, которая удовлетворяют ряду свойств. Изначально мы хотели, чтобы система развивалась. от исходного образца к целевому образцу — траектория, которую мы достигли в эксперименте 1. Теперь мы хотим избежать наблюдаемой нестабильности, которая в нашей метафоре динамической системы состоит в том, чтобы сделать целевой шаблон аттрактор.

Одна из стратегий для достижения этого — позволить CA выполнять итерацию в течение гораздо более длительного времени. и периодически прикладывая урон к цели, тренируя систему путем обратного распространения через эти более длительные интервалы времени. Интуитивно мы утверждаем что с более длинными временными интервалами и несколькими приложениями потерь модель с большей вероятностью создаст аттрактор для целевой формы, поскольку мы итеративно формировать динамику, чтобы вернуться к целевому паттерну из любого места система решила рискнуть.Однако более длительные периоды времени существенно увеличить время тренировки и, что более важно, память требования, учитывая, что промежуточные активации всего эпизода должны быть сохраненными в памяти для выполнения обратного прохода.

Вместо этого мы предлагаем стратегию, основанную на «пуле образцов», для достижения аналогичного эффекта. Мы определить пул начальных состояний для запуска итераций, изначально заполненных с начальным состоянием одиночного черного пикселя. Затем мы отбираем партию из этого бассейн, который мы используем на этапе обучения.Чтобы предотвратить эквивалент «Катастрофическое забывание» заменяем один образец в этой партии на исходное однопиксельное начальное состояние. По завершении этапа обучения мы заменить образцы в пуле, которые были отобраны для партии, выходными состояния из шага обучения над этой партией. На анимации ниже показан случайная выборка записей в пуле каждые 20 шагов обучения.

определение pool_training ():

# Установить альфа и скрытый каналы на (1.0).

начальное число = нули (64, 64, 16)

начальное число [64 // 2, 64 // 2, 3:] = 1.0

target = цели [«ящерица»]

Пул

= [начальное число] * 1024

для i в диапазоне (training_iterations):

idxs, партия = pool. sample (32)

# Сортировать по убыванию, по убыванию.

партия = sort_desc (партия, потеря (партия))

# Замените образец с наибольшими потерями семенем.

партия [0] = начальное число

# Провести обучение.

выходов, потери = поезд (партия, цель)

# Поместите выходы обратно в пул.

пул [idxs] = выводит

Ваш браузер не поддерживает видео тег. Случайная выборка паттернов в пуле во время обучения, отобранная каждые 20 тренировочных шагов.

Воспроизвести в записной книжке

На ранних этапах тренировочного процесса случайная динамика в системе позволяет модель попадет в различные неполные и неправильные состояния.Как эти состояния выбираются из пула, мы уточняем динамику, чтобы иметь возможность оправиться от таких состояний. Наконец, по мере того, как модель становится более надежной из начального состояния в целевое состояние, образцы в пуле отражают это и с большей вероятностью будут очень близки к целевому паттерну, что позволяет обучение для дальнейшего совершенствования этих почти завершенных шаблонов.

По сути, мы используем предыдущие конечные состояния как новые отправные точки для заставляют наш CA научиться сохранять или даже улучшать уже сформированный шаблон, в дополнение к возможности вырастить его из семени.Это делает это можно добавлять периодические убытки для значительно более длительных интервалов времени чем это возможно в противном случае, поощрение генерации аттрактора в качестве форма цели в нашей связанной системе. Мы также заметили, что пересев выборка с наибольшими потерями в пакете вместо случайной делает обучение более стабильный на начальных этапах, так как помогает убирать некачественные состояния из пула.

Вот как выглядит типичный прогресс обучения правилу CA.Сотовый Правило учится стабилизировать паттерн параллельно с уточнением его характеристик.

Ваш браузер не поддерживает видео тег. Поведение CA на шагах обучения 100, 500, 1000, 4000.

Воспроизвести в записной книжке

Эксперимент 3: Обучение регенерации

Помимо способности выращивать собственное тело, живые существа отлично их поддерживает. Мало того, что изношенная кожа заменяется новой кожа, но очень тяжелые повреждения сложных жизненно важных органов могут быть восстановлены в некоторые виды.Есть ли шанс, что некоторые из моделей, которые мы обучили выше есть регенеративные способности?

Ваш браузер не поддерживает видео тег. При повреждении узоры проявляют некоторые регенерирующие свойства, но не полный повторный рост.

Воспроизвести в записной книжке

На приведенной выше анимации показаны три разные модели, обученные с использованием одного и того же настройки. Мы позволяем каждой из моделей развить шаблон более 100 шагов, затем повредить конечное состояние пятью разными способами: удаляя разные половинки сформированного узора, и вырезав из центра квадрат.Один раз опять же, мы видим, что эти модели показывают совсем другой режим вне тренировки. поведение. Например, «ящерица» развивает довольно сильную регенеративную способность. возможности, без явного обучения этому!

Поскольку мы обучили нашу связанную систему ячеек генерировать аттрактор к целевой форме из одной ячейки, вероятно, что эти системы, однажды поврежденный, будет обобщен в сторону несаморазрушающих реакций. Это потому, что системы были обучены расти, стабилизироваться и никогда не полностью самоуничтожиться.Некоторые из этих систем могут естественным образом притягиваться к регенеративным способностям, но ничто не мешает им развиваться различное поведение, такое как взрывные митозы (неконтролируемый рост), невосприимчивость к повреждению (сверхстабилизация) или даже самоуничтожение, особенно для наиболее серьезных повреждений.

Если мы хотим, чтобы наша модель показывала более последовательные и точные регенеративные возможностей, мы можем попытаться увеличить область притяжения для нашей цели узор — увеличивают пространство конфигураций ячеек, которые естественным образом тяготеют к нашей целевой форме. Мы сделаем это, повредив несколько отобранных из пула состояния перед каждым шагом обучения. Теперь система должна быть способна регенерация из состояний, поврежденных случайно расположенными стирающими кругами. Наш надеюсь, что это будет распространено на регенерационные способности от различные виды повреждений.

Ваш браузер не поддерживает видео тег. Повреждение образцов в бассейне способствует изучению надежных восстановительные качества. Строка 1 — образцы из пула, Строка 2 — их соответствующие состояния после итерации модели.

Воспроизвести в записной книжке

На приведенной выше анимации показан прогресс обучения, в том числе образец повреждений. Мы отбираем 8 состояний из пула. Затем мы заменяем образец с наибольшими потерями (крайний левый верхний на рисунке выше) с исходным состоянием и повредить три состояния с наименьшими потерями (верхний правый угол) путем установки случайной круговой области в шаблоне до нулей. В нижнем ряду показаны состояния после итерации. из соответствующего самого верхнего начального состояния. Как и в эксперименте 2, результирующие состояния возвращаются в пул.

Ваш браузер не поддерживает видео тег. Узоры, подверженные повреждениям во время тренировок, демонстрируют поразительные регенеративные возможности.

Воспроизвести в записной книжке

Как видно из приведенной выше анимации, модели, подвергшиеся повреждениям во время тренировок гораздо более устойчивы, в том числе к видам повреждений не опытных в тренировочном процессе (например прямоугольные повреждения как выше).

Эксперимент 4: Вращение поля восприятия

Как описано ранее, мы моделируем восприятие клеткой соседних ячеек путем оценки градиентов каналов состояний в x⃗ \ vec {x} x⃗ и y⃗ \ vec {y} y⃗ с использованием фильтров Собеля.Удобная аналогия: у каждого агента есть два датчика (например, хемосенсорные рецепторы), указывающие ортогонально направления, которые могут ощущать градиенты в концентрации определенных химикаты по оси датчика. Что произойдет, если мы повернем эти датчики? Мы можем сделать это, вращая ядра Собеля.

[KxKy] = [cosθ − sinθsinθcosθ] ∗ [SobelxSobely] \ begin {bmatrix} K_x \\ K_y \ end {bmatrix} = \ begin {bmatrix} \ cos \ theta & — \ sin \ theta \\ \ sin \ theta & \ cos \ theta \ end {bmatrix} * \ begin {bmatrix} Sobel_x \\ Sobel_y \ end {bmatrix} [Kx Ky] = [cosθsinθ −sinθcosθ] ∗ [Sobelx Sobely]

Эта простая модификация поля восприятия дает повернутые версии. шаблона для угла выбора без переобучения, как показано ниже.

Вращение оси, по которой шаг восприятия вычисляет градиенты вызывает повернутые версии узора.

Воспроизвести в записной книжке

В идеальном мире, не квантованном отдельными ячейками в пиксельной решетке, это было бы неудивительно, ведь в конце концов, можно было бы ожидать воспринимаемые градиенты в x⃗ \ vec {x} x⃗ и y⃗ \ vec {y} y⃗ инвариантны к выбранному угол — простая смена системы отсчета. Однако важно обратите внимание, что в модели на основе пикселей все не так просто.Вращающийся пиксель основанная на графике включает в себя вычисление сопоставления, которое не обязательно является биективным и обычно включает интерполяцию между пикселями для достижения желаемого результат. Это потому, что один пиксель при повороте теперь, скорее всего, будет перекрывают несколько пикселей. Успешный рост паттернов, как указано выше, предполагает определенная устойчивость к основным условиям за пределами тех испытал во время обучения.

CA и PDE

Существует обширная литература, описывающая различные ароматизаторы клеточных автоматов и систем PDE и их приложения для моделирование физических, биологических или даже социальных систем.Хотя было бы невозможно дать краткий обзор этой области в нескольких строках, мы будем опишите несколько ярких примеров, вдохновивших на эту работу. Алан Тьюринг представил свои знаменитые паттерны Тьюринга еще в 1952 году. , предлагая, как системы реакции-диффузии могут быть действительной моделью для химического поведения во время морфогенеза. Особенно вдохновляющая модель реакции-диффузии, которая выдержала испытание временем — модель Грея-Скотта , который показывает крайнее разнообразие поведение контролируется всего несколькими переменными.

С тех пор, как фон Нейман ввел центры сертификации как модели для самовоспроизведения они захватили умы исследователей, которые наблюдали чрезвычайно сложные поведение, возникающее из очень простых правил. Точно так же более широкая аудитория вне академических кругов были соблазнены жизненным поведением CA благодаря Игра жизни Конвея. Возможно частично мотивировано доказательством того, что такая простая вещь, как Правило 110, Тьюринг завершен, Вольфрам « Новый вид науки» требует сдвига парадигмы в центре внимания вокруг широкого использования элементарных компьютерных программ, таких как CA как инструменты для познания мира.

Совсем недавно несколько исследователей обобщили «Игру жизни» Конвея на работу. на более непрерывных доменах. Нас особенно вдохновили работы Рафлера SmoothLife и Ления из Чана , последний из который также обнаруживает и классифицирует целые виды «форм жизни».

Ряд исследователей использовали эволюционные алгоритмы для поиска правил CA. которые воспроизводят предопределенные простые шаблоны . Например, Дж. Миллер предложил эксперимент, аналогичный нашему, с использованием эволюционных алгоритмов для разработки CA Правило, которое могло построить и возродить французский флаг, начиная с семени клетка.

Нейронные сети и самоорганизация

Тесная связь между сверточными нейронными сетями и сотовой Автоматы уже наблюдались рядом исследователей. . В связь настолько сильна, что позволила нам построить нейронные модели CA, используя компоненты, легко доступные в популярных фреймворках машинного обучения. Таким образом, используя другой жаргон, наш Neural CA потенциально может быть назван «Recurrent Остаточные сверточные сети с выпадением «на пиксель».

Нейронный графический процессор предложения вычислительная архитектура очень похожа на нашу, но применяется в контекст обучения умножению и алгоритм сортировки.

Если смотреть шире, мы думаем, что концепция самоорганизации находит свое отражение в массовом машинном обучении с популяризацией Графические модели нейронных сетей. Обычно GNN выполняет повторное вычисление по вершинам (возможно, динамический) график. Вершины сообщаются локально через ребра графа, и агрегировать глобальную информацию, необходимую для выполнения задачи по нескольким раундов обмена сообщениями, так же как атомы можно рассматривать как общаются друг с другом, чтобы создать новые свойства молекула или даже точки точки облако разговаривает со своими соседями, чтобы выяснить их глобальную форму .

Самоорганизация также проявилась в увлекательной современной работе с использованием большего количества традиционные сети динамических графов, в которых авторы развили Самособирающиеся агенты для решения множества виртуальных задач .

Swarm Robotics

Одна из самых ярких демонстраций силы самоорганизации. когда это применяется к моделированию роя. Еще в 1987 году Рейнольдс Боидс смоделировал стайку птиц с просто крошечный набор правил, созданных вручную.В настоящее время мы можем встраивать крошечных роботов с программами и проверять их коллективное поведение на физических агентах, как продемонстрировано такими работами, как Mergeable Nervous Systems и килоботы . Насколько нам известно, программы встроенные в роевые роботы в настоящее время разрабатываются людьми. Мы надеемся, что наш работа может служить источником вдохновения для данной области и способствовать созданию коллективное поведение посредством дифференцируемого моделирования.

Обсуждение

Эмбриогенетическое моделирование

Ваш браузер не поддерживает видео тег.Способный к регенерации двухголовый планарий, создание, которое вдохновило этот работу

Воспроизвести в записной книжке

В этой статье описывается игрушечная модель эмбриогенеза и регенерации. Это основное направление для будущей работы со многими приложениями в биологии и вне. В дополнение к значениям для понимания эволюции и контроль регенерации и использование этого понимания для биомедицинских ремонт, есть область биоинженерии.При переходе поля от синтетическая биология коллективов отдельных клеток до истинной синтетической морфологии новых живых машин, это будет иметь важное значение для разработки стратегий программирования на системном уровне. возможности, такие как анатомический гомеостаз (регенеративная репарация). Она имеет давно известно, что регенеративные организмы могут восстанавливать специфические анатомический узор; однако совсем недавно было обнаружено, что цель морфология не жестко закодирована ДНК, но поддерживается физиологический контур, который хранит уставку для этого анатомического гомеостаза . Техники теперь доступно для перезаписи этой уставки, в результате чего, например, у двухголовых плоских червей что при разрезании на части в простой воде (без дополнительных манипуляций) приводят к появлению последующих поколений регенерированных двухголовых червей (как показано выше). Важно приступить к разработке моделей вычислительной процессы, которые хранят целевое состояние системного уровня для поведения роя , чтобы можно было разработать эффективные стратегии для рационального редактирования этого информационная структура, приводящая к желаемым крупномасштабным результатам (таким образом, победить обратную проблему, которая сдерживает регенеративную медицину и многие другие другие достижения).

Инженерия и машинное обучение

Модели, описанные в этой статье, работают на мощном графическом процессоре современного компьютер или смартфон. Тем не менее, давайте порассуждаем о том, что «более физическое» реализация такой системы могла бы выглядеть. Мы можем представить это как сетку крошечных независимых компьютеров, имитирующих отдельные ячейки. Каждый из тех компьютерам потребуется примерно 10 КБ ПЗУ для хранения «ячейки геном »: веса нейронной сети и управляющий код, а также около 256 байт RAM для состояния ячейки и промежуточных активаций.Клетки должны иметь возможность для передачи своих 16-значных векторов состояния соседям. Каждая ячейка также требуется RGB-диод для отображения цвета пикселя, который он представляет. А обновление одной ячейки потребует около 10 тыс. операций умножения-сложения и выполняет не нужно синхронизировать по сети. Мы предполагаем, что клетки могут ждать случайных интервалов времени между обновлениями. Система, описанная выше единообразно и децентрализовано. Тем не менее, наш метод позволяет его запрограммировать. для достижения предопределенного глобального состояния и восстановления этого состояния в случае многоэлементные сбои и перезапуски.Поэтому мы предполагаем такой вид моделирование можно использовать для создания надежных самоорганизующихся агентов. На более теоретический фронт машинного обучения, мы показываем пример децентрализованная модель, способная выполнять чрезвычайно сложные задачи. Мы верим это направление должно быть противоположным более традиционному используемому глобальному моделированию. в большинстве современных работ в области глубокого обучения, и мы надеемся эта работа послужит источником вдохновения для изучения более децентрализованного обучения моделирование.

Эта статья является частью Тема для дифференцируемых самоорганизующихся систем, экспериментальный формат сбора приглашенных коротких статей, углубляющихся в дифференцируемые самоорганизующиеся системы с вкраплениями критических комментарии нескольких экспертов в смежных областях.

Тема для дифференцируемых самоорганизующихся систем Самоклассифицирующиеся цифры MNIST

Возникновение гликолитического фенотипа

J Theor Biol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2010 29 марта.

Опубликован в окончательной отредактированной форме как:

PMCID: PMC2846650

NIHMSID: NIHMS41027

Division of Mathematics, University of Dundee, Dundee, DD1 4HN, Scotland

Окончательная редакция этой статьи опубликована издателем. Theor Biol См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Мы представляем модель клеточного автомата клональной эволюции при раке, направленную на изучение возникновения гликолитического фенотипа.В модели каждая клетка оснащена ответной сетью микросреды, которая определяет поведение или фенотип клетки в зависимости от местной среды. Сеть ответа моделируется с помощью нейронной сети с прямой связью, которая подвержена мутациям при делении клеток. Это означает, что клетки могут по-разному реагировать на окружающую среду, и когда пространство и питательные вещества ограничены, выживут только наиболее приспособленные клетки. С помощью этой модели мы исследовали влияние окружающей среды на динамику роста опухоли.В частности, мы проанализировали влияние концентрации кислорода в тканях и плотности внеклеточного матрикса на динамику модели. Мы обнаружили, что окружающая среда влияет как на рост, так и на эволюционную динамику опухоли. При низкой концентрации кислорода мы наблюдаем опухоли с пальчатой ​​морфологией, в то время как увеличение плотности матрикса приводит к более компактным опухолям с более широкими пальцами. Распределение фенотипов в опухоли также затрагивается, и мы наблюдаем, что гликолитический фенотип, скорее всего, проявится в плохо оксигенированной ткани с высокой плотностью матрикса.Наши результаты предполагают, что это комбинированный эффект концентрации кислорода и плотности матрикса, который создает среду, в которой гликолитический фенотип имеет преимущество в росте и, следовательно, наиболее вероятно проявится.

Ключевые слова: Математическая модель, клеточный автомат, онкогенез, гибрид, эволюционная динамика, клональная эволюция, микросреда, сеть ответа, гликолиз, анаэробный метаболизм

1 Введение

Развитие опухоли — очень сложный процесс, включающий множество взаимодействующих процессов, таких как уход от иммунного ответа хозяина (Dunn et al., 2004), деградация внеклеточного матрикса (DeClerck et al., 2004) и ангиогенез (Folkman, 2006). Процесс, в котором раковые клетки приобретают эти способности, аналогичен дарвиновской эволюции, потому что клетки в опухоли должны конкурировать за пространство и ресурсы (Александрова, 2001). Это означает, что раковые клетки, которые лучше всего приспособлены к тканевой среде, в которой они растут, будут иметь более высокие шансы на выживание и, следовательно, более склонны к размножению.

Большинство этих приобретенных черт легко объяснить с эволюционной точки зрения, т.е.грамм. клетки, которые не распознаются иммунной системой, очевидно, будут иметь преимущество в росте, но одна типичная черта раковых клеток, зависимость от анаэробного метаболизма, кажется, ускользает от такого простого объяснения. Причина этого в том, что анаэробный метаболизм (гликолиз) более чем в 10 раз менее эффективен в производстве АТФ (молекулы, используемой для переноса энергии в клетках) из глюкозы по сравнению с нормальным аэробным метаболизмом, который использует кислород. Это означает, что гликолитические клетки должны потреблять в десять раз больше глюкозы, чтобы поддерживать тот же оборот энергии.Кроме того, гликолитический путь производит избыток кислоты, которая вредна для клеток. Таким образом, преимущество роста клеток, основанных на гликолизе, не может быть выведено из простой причинно-следственной связи, а скорее, похоже, является результатом сложных взаимодействий между раковыми клетками и их микросредой. Это ситуация, когда математическое моделирование может быть полезным инструментом, поскольку оно позволяет фиксировать такие сложные взаимосвязи.

В этой статье мы будем использовать математическую модель клональной эволюции, чтобы исследовать появление гликолитического фенотипа и попытаться выяснить, при каких условиях роста это наиболее вероятно.Поскольку это явление тесно связано с клональной эволюцией, представленная здесь модель находится на уровне отдельных клеток, что позволяет клеткам обладать разными фенотипами и поведением. Это достигается за счет того, что каждая раковая клетка оснащается сетью ответа, которая определяет поведение клеток на основе локальной микросреды. Это, естественно, вносит дополнительный уровень сложности в модель, но мы считаем, что эволюционное происхождение гликолитического фенотипа требует такого детального моделирования, и что наша модель, мы надеемся, может улучшить понимание этого важного аспекта канцерогенеза.

1.1 Биологический фон

Повышение уровня гликолиза в опухолях было впервые обнаружено Варбургом (1930) и поэтому было названо «эффектом Варбурга». Он наблюдал не только усиление анаэробного гликолиза (аналогично тому, что происходит во время физических упражнений), но также устойчивый гликолиз даже в присутствии кислорода. Хотя никаких убедительных доказательств получено не было, предполагается, что повышение регуляции гликолиза происходит из-за хронического (или иногда циклического) воздействия низких уровней кислорода, которые испытывают опухолевые клетки.В этой конкурентной среде, где не хватает питательных веществ, способность выживать, не полагаясь на кислород, дает преимущество для роста. Считается, что на молекулярном уровне это происходит в результате активации индуцируемого гипоксией фактора HIF1 α , который индуцирует повышенную регуляцию генов, специфичных для выживания, и увеличивает транспорт глюкозы через клеточную мембрану (Semenza, 1998).

Повышающая регуляция гликолиза естественным образом сопровождается повышенным поглощением глюкозы, и это легко можно наблюдать с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием аналога глюкозы фтордезоксиглюкозы (Hawkins and Phelps, 1988). Используя этот метод, было показано, что большинство опухолей in vivo человека действительно имеют повышенное поглощение глюкозы (Czernin and Phelps, 2002), что означает повышенную скорость гликолиза. Появление опухолей, зависящих от гликолиза, также связано с плохим прогнозом (Kunkel et al., 2003), что предполагает, что это может повлиять на инвазивность опухолевых клеток.

Фактически было показано, что повышенная кислотность, возникающая в результате длительного гликолиза, оказывает пагубное воздействие на окружающую ткань (Schornack and Gillies, 2003) из-за индуцированного кислотой апоптоза соседних нормальных клеток и повышенной деградации внеклеточных матрица (ECM).Нормальные клетки имеют тенденцию переходить в апоптоз при воздействии pH ниже 7,1 (Casciari et al., 1992), в то время как раковые клетки оптимально размножаются при pH = 6,8 (Dairkee et al., 1995). Это хроническое закисление приводит к межклеточной щели, отделяющей опухоль от нормальной ткани, что создает пространство для проникновения раковых клеток и, следовательно, увеличивает инвазивность опухоли (Gatenby and Gawlinski, 1996). Кроме того, сообщалось, что низкий pH также увеличивает инвазию за счет высвобождения ферментов, разрушающих матрикс, фибробластами и макрофагами (Rozhin et al., 1994). Эти ферменты разрушают ECM в перитуморальной ткани и аналогичным образом способствуют инвазии.

При нормальном аэробном метаболизме клетки превращают глюкозу и кислород в АТФ, который служит энергией для клетки, в процессе, известном как цикл Кребса (Alberts et al., 1994a). Этот процесс преобразует каждую молекулу глюкозы в 36 молекул АТФ и может быть записан в упрощенной форме как:

1 Глюкоза + 6 O ₂ → 36 АТФ.

(1)

Гликолитический путь, с другой стороны, производит АТФ и молочную кислоту в качестве побочного продукта непосредственно из глюкозы.Эту реакцию можно представить как:

1 Глюкоза → 2 АТФ + 2 Молочная кислота.

(2)

Отсюда мы можем заметить, что анаэробный путь в 18 раз менее эффективен при создании молекул АТФ, которые являются энергетическими единицами в клетке. Кроме того, оба метаболических пути производят ионы водорода (H ⁺ ), но тот факт, что анаэробный путь производит в 18 раз меньше АТФ, означает, что производство ионов водорода намного выше при том же обороте энергии. Это высокое производство ионов водорода превышает метаболическую буферизацию, и для поддержания нормального внутриклеточного pH клетки, полагающиеся на анаэробный метаболизм, должны транспортировать избыточные ионы водорода во внеклеточное пространство.Это достигается за счет увеличения количества и активности антипортеров Na ⁺ / H ⁺ на клеточной мембране (McLean et al., 2000) и, естественно, приводит к повышенной кислотности в окружающей ткани.

Для того, чтобы раковые клетки могли воспользоваться пагубным воздействием закисления окружающей среды, они сами должны иметь возможность выживать и размножаться в этой суровой среде. Обычно это достигается за счет мутаций гена р53, который в своей форме дикого типа вызывает апоптоз за счет повышенной активности каспаз при низком pH (Park et al. , 1999). Опухолевые клетки, обладающие мутациями в p53, могут противостоять низкому pH и могут в полной мере использовать селективное преимущество, которое дает низкий pH.

1.2 Предыдущая работа

Рост опухоли был предметом обширного математического моделирования с использованием нескольких различных методов, начиная от обыкновенных дифференциальных уравнений (Enderling et al., 2007; Sachs et al., 2001), методов набора уровней и методов граничного интеграла (Zheng et al., 2005; Macklin, Lowengrub, 2005), гидродинамические модели (Byrne, Chaplain, 1997; Breward et al., 2002) в уравнения с частными производными (Anderson et al., 2000; Swanson et al., 2003). В последнее время все большее внимание уделяется индивидуальным моделям роста опухоли. В основном это связано с тем, что вычислительной мощности теперь достаточно для запуска моделирования с большим количеством отдельных клеток, а также с тем фактом, что исследовательское сообщество оценило влияние одноклеточных событий на динамику роста опухоли. Одним из преимуществ моделирования опухолей в масштабе отдельных клеток является то, что оно позволяет уловить тот факт, что опухоли в целом неоднородны и состоят из большого количества субклонов, которые могут вести себя по-разному.Первая работа с использованием индивидуальной модели клеточного автомата при моделировании рака была сделана Düchting и Vogelsaenger (1984), которые использовали ее для исследования эффектов лучевой терапии. В более поздних работах в этом направлении было исследовано влияние микросреды на рост опухоли (Ferreira et al., 2002; Anderson, 2005; Anderson et al., 2006). Другие исследования были сосредоточены на том, как клетка обрабатывает информацию из окружающей среды и как это влияет на динамику роста опухоли (Gerlee and Anderson, 2007a; Mansury et al., 2006, 2002).

Первая попытка моделирования влияния гликолиза на рост опухоли была предпринята Гатенби и Гавлински (1996). Они использовали PDE-модель опухолевой инвазии, которая включала явное уравнение для избытка кислоты в ткани. Их модель предсказывает, что градиент pH распространяется на нормальную ткань, и что переход от доброкачественного к злокачественному росту происходит в зависимости от свойств ткани. Например, модель предсказывает, что повышенное производство кислоты и уменьшение вымывания кислоты увеличивает агрессивность опухоли.Кроме того, модель предсказывает существование межклеточного промежутка между границей раздела опухоль-хозяин, предсказание, которое было подтверждено как in vitro, , так и in vivo .

Аналогичный подход к моделированию использовался Smallbone et al. (2005), которые изучали динамику роста гликолитических опухолей как в бессосудистом, так и в сосудистом режиме. Анализ этой модели показывает, что ангиогенез необходим для поддержания роста опухоли, поскольку избыток кислоты, продуцируемый опухолевыми клетками, в противном случае приводит к самоокислению.Они также определяют три ключевых параметра, которые имеют важное влияние на динамику роста: производство кислоты, удаление кислоты и чувствительность клеток к кислоте, а также предлагают стратегии лечения, основанные на этих результатах. Одним из предлагаемых методов лечения является индукция системного ацидоза, который может остановить рост опухоли за счет ацидоза в растущей опухоли.

Влияние гликолиза также было исследовано на модели гибридного клеточного автомата (Patel et al., 2001). Используя этот подход, они исследовали роль плотности сосудов ткани хозяина и продукции кислоты опухолевыми клетками.Результаты показывают, что высокое производство кислоты благоприятно для роста опухоли и что для данной скорости продуцирования кислоты существует диапазон оптимальной плотности сосудов, который максимизирует рост опухоли. При плотности сосудов ниже этого диапазона опухоль умирает от самоокисления, а выше этого диапазона кислота удаляется со скоростью, которая замедляет рост опухоли.

Самой последней работой в этом направлении является гибридная модель клеточного автомата роста опухоли в бессосудистой среде, отделенной от стромы базальной мембраной (Smallbone et al., 2007). Клетки в этой модели обладают разными фенотипами, и мутации во время деления клеток могут изменять клетки с одного фенотипа на другой. Таким образом, эта модель учитывает эволюционное происхождение гликолитического фенотипа, и они показывают, что прогрессия к инвазивному гликолитическому фенотипу происходит через конкуренцию за пространство и питательные вещества в ткани. Эти ограничения приводят к появлению гиперпластических, гликолитических и, наконец, кислотоустойчивых фенотипов, которые обладают способностью разрушать базальную мембрану и образовывать инвазивную опухоль.

Представленная здесь модель ранее использовалась для исследования влияния концентрации кислорода в тканях на рост и эволюционную динамику роста опухоли (Gerlee and Anderson, 2007a). Результаты этого исследования показывают, что низкая концентрация кислорода приводит к возникновению опухоли с разветвленной неправильной морфологией, которая содержит более агрессивные фенотипы по сравнению с опухолями, которые растут в нормоксической среде (это также было показано в Anderson et al. (2006)). Модель, использованная в этой работе, была упрощенной версией, в которой не учитывалось влияние глюкозы и кислотности на рост опухоли. Здесь мы воспользуемся всеми возможностями модели, а также расширим ее, чтобы учесть влияние внеклеточного матрикса. В следующем разделе мы дадим обзор модели, но для более подробного описания модели, пожалуйста, рассмотрите Gerlee and Anderson (2007a).

2 Модель

Рассматриваемая ткань представлена ​​двумерной сеткой, на которой расположены клетки. Каждая точка сетки содержит локальную концентрацию внеклеточного матрикса (ЕСМ), концентрацию питательных веществ и может быть либо занята раковой клеткой, либо быть пустой.Это, конечно, очень упрощенная картина реальных взаимодействий опухоль-хозяин. Окружающая ткань содержит множество клеток-хозяев, таких как фибробласты, макрофаги и кровеносные сосуды, все из которых, как было показано, являются важными факторами онкогенеза (Rubin, 2003), но для того, чтобы сосредоточиться на влиянии концентрации питательных веществ и ECM, мы решили игнорировать эти аспекты роста опухоли. В текущей модели васкуляризация также моделируется упрощенным способом путем включения ее в граничные условия. Естественным продолжением этого было бы явное включение сосудов в модель (Anderson and Chaplain, 1998; McDougall et al., 2006). Это сделало бы модель более реалистичной, но в то же время внесло бы еще один уровень сложности, что, в свою очередь, затруднило бы анализ результатов модели. Всегда присутствует компромисс между простотой и сложностью модели, и мы считаем, что нынешняя модель находится на уровне, соответствующем феномену, который мы стремимся исследовать, — возникновению гликолитического фенотипа.Модель состоит из отдельных отдельных опухолевых клеток, непрерывных химических полей (кислорода, глюкозы, ионов водорода) и плотности ECM, которые взаимодействуют друг с другом в сетке через клеточный автомат. Теперь мы обсудим каждую из этих переменных и процессов более подробно в следующих разделах.

2.1 Клетка

2.1.1 Фенотип

Каждая клетка в сетке оснащена механизмом принятия решений, который определяет поведение клетки на основе генотипа клетки и микросреды, в которой она находится. Механизм принятия решения моделируется с помощью искусственной нейронной сети с прямой связью (Хайкин, 1999). Вход в сеть — это количество соседей ячейки n ( x⃗, t ), локальная концентрация кислорода c ( x⃗, t ), концентрация глюкозы г ( x⃗, t ) и H ⁺ , концентрация ч ( x⃗, т ). Это означает, что вход в сеть ξ будет иметь четыре компонента ξ = ( n ( x⃗, t ) , c ( x⃗, t ) , g ( x⃗, t ) , h ( x⃗, t )).Затем фенотип клетки определяется выходом сети.

В нашей модели выходные узлы представляют ответ на пролиферацию, покой, апоптоз и метаболический путь. Поскольку первые три образуют группу взаимоисключающих поведений (клетка не может выполнять эти реакции одновременно), из этих трех выбирается поведение с самой сильной реакцией, мы называем это реакцией жизненного цикла. Если узел пролиферации имеет самый сильный ответ, клетка делится и производит дочернюю клетку, если узел покоя имеет самый сильный ответ, клетка остается бездействующей, а если узел апоптоза наиболее сильный, то клетка умирает через апоптоз. Графическое представление сети ответов можно увидеть в. Выходные данные сети детерминированы и зависят только от входа окружающей среды и параметров сети. Они определяют силу соединений между различными узлами и представлены в виде двух матриц w , W и пороговых векторов θ и ϕ . Более подробную информацию о нейронной сети можно найти в Приложении.

Схема ответной сети.Переменные среды передаются на входной уровень, а затем передаются по сети. Значения узлов в выходном слое определяют поведение ячейки.

2.1.2 Метаболизм

Сеть модулирует метаболизм клетки тремя разными способами: во-первых, сила реакции жизненного цикла определяет общее потребление энергии клеткой, во-вторых, потребление питательных веществ снижается в раз. , если клетка находится в состоянии покоя, и, наконец, сеть определяет метаболический путь клетки.Реальные клетки могут полагаться на комбинацию аэробного и анаэробного метаболизма (Gatenby and Gillies, 2004), но для простоты мы позволим клеткам использовать либо аэробный, либо анаэробный метаболизм. Если ответ метаболического узла отрицательный, клетка использует гликолиз, а если ответ положительный, используется нормальный аэробный путь. Этот выбор моделируется тем, что клетки, использующие анаэробный путь, потребляют в 18 раз больше глюкозы и производят кислоту, не потребляя при этом кислорода.

2.1.3 Мутации

Когда клетки делятся, параметры сети копируются в дочернюю клетку при мутациях. Количество мутаций, которые происходят в параметрах сети дочерних клеток, выбирается из распределения Пуассона с параметром p . Затем эти мутации равномерно распределяются по матрицам и пороговым векторам. Неправильное копирование моделируется добавлением нормального распределенного числа s ∈ N (0, σ ) к матрице дочерних ячеек или пороговой записи, что означает, что x → x + s для этих записей x , выбранных для мутации.Следует отметить, что частота мутаций в этой модели не соответствует частоте соматических мутаций в клетках человека, поскольку количество информации, копируемой реальной клеткой, примерно на 10 ⁸ порядка больше по величине. Мутации изменяют силу связи между узлами, что, в свою очередь, изменяет то, как клетки реагируют на микросреду. Если, например, происходит мутация в соединении, которое связывает концентрацию кислорода с узлом апоптоза, это может позволить клетке выжить при низких концентрациях кислорода.

2.2 Химические поля

На ранних стадиях канцерогенеза опухоль еще не приобрела собственное кровоснабжение, и поэтому ей приходится полагаться на диффузию питательных веществ из близлежащих кровеносных сосудов. Это также относится к продуктам метаболизма, таким как кислота, которые должны диффундировать из опухоли в окружающие кровеносные сосуды. Метаболизм раковых клеток включает большое количество различных химических веществ, которые необходимы для поддержания и деления клеток, но концентрации кислорода и глюкозы являются двумя ключевыми метаболитами, которые, как известно, ограничивают рост опухоли (Sutherland, 1988).Поэтому мы решили сосредоточиться только на этих двух полях в модели, а также на поле для концентрации ионов водорода, поскольку гликолитические клетки производят избыток кислоты. Для химических полей мы применяем граничные условия Дирихле с постоянными функциями, предназначенные для имитации ситуации, когда ткань окружена кровеносными сосудами с постоянными концентрациями питательных веществ и ионов водорода, которые снабжают опухоль питательными веществами и удаляют ионы водорода из ткани. Известно, что скорость распада метаболитов значительно меньше, чем соответствующие скорости клеточного потребления, и поэтому для простоты мы не учитываем их в уравнениях.Это позволяет нам разработать минимальную модель химических полей, аналогичную моделям Patel et al. (2001) и Ferreira et al. (2002). Таким образом, изменение во времени полей кислорода (3), глюкозы (4) и ионов водорода (5) определяется следующей системой уравнений в частных производных,

∂c (x →, t) ∂t = Dc∇2c (x →, t) −fc (x →, t)

(3)

∂g (x →, t) ∂t = Dg∇ 2g (x →, t) −fg (x →, t)

(4)

∂h (x →, t) ∂t = Dh∇2h (x →, t) + fh (x →, t)

(5)

, где D _i — константы диффузии, а f _i ( x⃗, t ) — функции потребления или производства химиката отдельными ячейками i = c , g, h для ячейки в позиции x⃗ в момент времени t . Обратите внимание, что производство ионов водорода f _h ( x⃗, t ) отлично от нуля только в том случае, если клетка зависит от гликолитического метаболизма. Решение уравнений химического поля рассчитывается на сетке с тем же размером шага, что и ячейки, с использованием схемы неявного переменного направления (ADI) как для числовой точности, так и для эффективности (Press et al., 1996) (см. Приложение). Этот выбор шага пространства подразумевает, что условия потребления и производства в (3) — (5) определяются каждой отдельной ячейкой.Таким образом, f _i ( x⃗, t ) определяются следующим образом:

fi (x →, t) = {0iftheautomatonelementatx → isempty, т. Е. NotumourcellatthatlatticepointriF (x →) iftheautomatonelement isoccupied, i.etumourcellexistsatthatlatticepoint

(6)

9049/904 904 904, где объемы производства — это нормы потребления F ( x⃗ ) — это модулированное потребление энергии отдельной ячейкой, занимающей элемент автомата, при x⃗ . Эта модуляция потребления вводится для того, чтобы учесть разницу в потреблении энергии между различными субклонами, и моделируется как

F = max ( k ( R — T _r ) + 1, 0,25),

(7)

, где k определяет силу модуляции, R — это ответ сети, а T _r — целевой ответ. Использование max (•, 0.25) гарантирует, что метаболизм клетки составляет не менее четверти базовой нормы потребления (Anderson, 2005). Обратите внимание, что это относится к базовой скорости потребления метаболического пути, который использует клетка, и подразумевает, что клетка, которая полагается на анаэробный метаболизм, будет иметь по крайней мере четверть анаэробной базовой скорости потребления глюкозы и всегда нулевой уровень кислорода. потребление. Использование этой функции также подразумевает, что клетка с более сильным сетевым ответом будет потреблять больше питательных веществ.

2.3.

Внеклеточный матрикс

Известно, что взаимодействия между раковыми клетками и окружающими внеклеточными клетками играют важную роль в канцерогенезе. ЕСМ представляет собой сложную смесь макромолекул, содержащих коллагены, фибронектин и т. Д., Но для простоты мы представим его как одну концентрацию. Важнейшей частью инвазии опухоли является способность раковых клеток разрушать ВКМ (Liotta et al., 1983; Stetler-Stevenson et al., 1993) и мигрировать по градиентам ВКМ, явление, известное как гаптотаксис (Лоуренс и Стиг , 1996).Деградация ЕСМ осуществляется за счет продукции ферментов, разрушающих матрикс (MDE), раковыми клетками.

Идентифицировано большое количество различных MDE, из которых матриксные металлопротеиназы (MMP) составляют большое семейство (Ennis and Matrisian, 1993). Большинство из них растворимы, но было показано, что значительная часть деградации матрикса объясняется закрепленными на мембране MMPs (MT-MMPs) (Hotary et al., 2000). Это означает, что большая часть деградации ECM имеет очень короткий диапазон и, следовательно, может быть аппроксимирована деградацией контактов. Мы включаем этот эффект в модель, позволяя ECM деградировать со скоростью e _c во всех точках сетки, прилегающих к раковым клеткам. ЕСМ также служит ограничителем физического роста опухоли, поскольку клетки не могут перемещаться в области ткани, которые являются слишком плотными, если они не разрушили ее в достаточной степени. Этот эффект достигается путем введения порогового значения e _t , выше которого никакие ячейки не могут занимать точку сетки. Это означает, что клетки по периметру опухоли должны разрушить ECM до уровня ниже e _t , прежде чем они смогут разделиться и разместить дочь за пределами существующей границы опухоли.

Другой важный аспект, который включен в модель, — это деградация ЕСМ, вызванная кислотой. Точная динамика этого процесса плохо изучена, но было показано, что в ней участвуют стромальные клетки, например фибробласты (Рожин и др., 1994). Для простоты мы предположим, что разложение матрицы пропорционально избыточной концентрации кислоты, и моделируем это, позволяя разложить ЕСМ со скоростью e _h , пропорциональной концентрации избыточной кислоты и концентрации матрицы. Таким образом, ECM подчиняется

∂m (x →, t) ∂t = −ecI (x →, t) m (x →, t) −eh (h (x →, t) −h0) m (x →, t),

(8)

, где I ( x⃗, t ) — индикаторная функция, которая возвращает количество раковых клеток, прилегающих к участку x⃗ и h ₀ — нормальная концентрация кислоты в ткани. Предварительное моделирование показало, что индикаторная функция, использующая ортогональную окрестность, привела к анизотропному «алмазоподобному» росту (данные не показаны), подобному тому, что наблюдается в модели Идена (Batchelor and Henry, 1991).Чтобы избежать этого эффекта основной решетки, мы позволяем раковым клеткам чередоваться между деградирующей матрицей в ортогональных и диагональных соседних участках на каждом временном шаге, что реализуется за счет того, что I ( x⃗, t ) чередуется между ортогональными и диагональными. диагональные соседи (см.).

На этой схеме показано влияние чередующейся окрестности в ухудшении характеристик ECM. На четных временных шагах ортогональные соседи ухудшаются (пунктирная стрелка), в то время как на нечетных временных шагах ухудшаются диагональные соседи (сплошные стрелки).

2.4 Клеточный автомат

Рассматриваемая двумерная ткань представлена ​​сеткой N × N . Сетка характеризуется постоянной сетки Δ x = 25 мкм м, которая определяет размер ячеек и дает каждой квадратной ячейке площадь, примерно такую ​​же, как у реальной раковой ячейки (Casciari et al., 1992) . Точки сетки обозначаются координатой x⃗ = Δ x ( i, j ) i, j = 0 , 1 ,…., N — 1. Концентрации химических веществ взаимодействуют с клетками в соответствии со скоростью производства или потребления клеток и при заданных соответствующих начальных и граничных условиях. На каждом временном шаге химические концентрации рассчитываются с использованием схемы ADI (обсуждается в Приложении), и все опухолевые клетки обновляются в случайном порядке. На каждом временном шаге каждая ячейка обновляется в соответствии с приведенной ниже блок-схемой:

Блок-схема, описывающая жизненный цикл раковой клетки.

1. Входной вектор ξ выбирается из локальной среды (т.е.e точка сетки, в которой находится ячейка).

2. Ответ R = R ( ξ, G ) рассчитывается из сети.

3. Клетка потребляет питательные вещества в соответствии с предпринятыми действиями и выбранным метаболическим путем. Если питательных веществ недостаточно, клетка погибает от некроза.

4. Выполняется действие жизненного цикла, определяемое сетью:

   • Если выбрано пролиферация (P), проверьте, достигла ли клетка возраста пролиферации и есть ли место для дочерней клетки.Если оба верны, ячейка делится, и дочерняя ячейка помещается в соседнюю точку сетки, в противном случае ячейка ничего не делает.

   • Если выбран режим покоя (Q), ячейка переходит в состояние покоя.

   • Если выбран апоптоз (A), клетка погибает.

Если клетка умирает от апоптоза или некроза, она больше не обновляется. Если клетка умирает в результате апоптоза, точка сетки, в которой она находилась, считается пустой, но если клетка умирает от некроза (голодания), клетка все еще занимает точку сетки.Причина этого в том, что два процесса смерти происходят по-разному. Когда происходит апоптоз, клеточная мембрана разрушается и клетка сокращается, тогда как при некрозе клетка сохраняет свою форму и, таким образом, все еще занимает физическое пространство (Alberts et al., 1994b). Чтобы учесть активность иммунной системы, которая удаляет некротический мусор (Kerr et al., 1994), некротические клетки удаляются через заданное время t _N .

2.5 Параметры

Исходная сеть, которая используется в качестве «затравки» в каждом моделировании, выбирается так, чтобы поведение клетки напоминало поведение исходного фенотипа раковых клеток, которые утратили нормальное торможение роста (для получения дополнительной информации см. параметры сети см. в Приложении).Следовательно, ответ сети должен отражать основное поведение реальных раковых клеток. Важные особенности, которые мы хотим зафиксировать:

• Клетки должны выполнять апоптоз, если концентрация кислорода c ( x⃗, t ) падает ниже определенного порога c _ap .

• Клетки должны погибнуть, если концентрация глюкозы г ( x⃗, t ) упадет ниже определенного порога г _ap .

• Клетки не должны делиться, если нет места для дочерней клетки (контактное ингибирование), т.е. если n ( x⃗, t )> 3

• Клетки должны выполнять апоптоз, если кислотность h ( x⃗, t ) выше определенного порога h _ap .

• Клетки должны переключиться на анаэробный метаболизм, если концентрация кислорода c ( x⃗, t ) падает ниже c _m .

Значение c _ap трудно оценить, поскольку оно зависит от рассматриваемого типа клеток, но измерения, проведенные на нескольких типах опухолей, показывают, что концентрация кислорода в некротическом центре опухоли составляет 0,5– 30% от концентрации в окружающей ткани (Brown, Wilson, 2004). Поэтому мы оцениваем c _ap как 15% от начальной концентрации кислорода. Известно, что при высоких значениях этот параметр влияет на морфологию опухоли (Gerlee, Anderson, 2007b; Anderson et al., 2007), но для относительно небольших значений мы считаем этот эффект незначительным. Порог глюкозо-индуцированного некроза составляет 50% от нормальной концентрации глюкозы, ниже которой возникает гипогликемия (Ganong, 1999). Порог кислотности ч _ap устанавливается таким образом, чтобы соответствовать критическому pH = 7,1, ниже которого нормальные клетки переходят в апоптоз (Casciari et al., 1992). Поскольку существует физический предел кислотности, которую может выжить клетка, мы также вводим другой порог h ~ _ap , который представляет собой концентрацию кислоты, при которой клетка переходит в апоптоз независимо от реакции сети, это оценивается как pH = 6.5 (Casciari et al., 1992). Порог метаболизма установлен на c _m = 0, поскольку мы заинтересованы в появлении клеток, которые используют анаэробный путь. Возраст пролиферации, время, которое требуется клетке для прохождения всего клеточного цикла один раз, было экспериментально измерено и составляет от 8 до 24 часов в зависимости от типа клеток (Calabresi and Schein, 1993), мы используем промежуточное значение A _p = 16 ч. Все параметры, относящиеся к ячейкам, сведены в.

Таблица 1

Сводка конкретных параметров ячейки в модели.

90 скорость образования водородных ионов фактор

Параметр	Значение	Значение	Ссылка
r c	базовая скорость потребления кислорода	2.3 × 10 −16 моль ячеек 9050 −1 с −1	(Фрейер и Сазерленд, 1986)
rga	Скорость аэробного потребления глюкозы	3.8 × 10 −17 моль клеток −1 с −1	Рассчитано по (Freyer and Sutherland, 1986)
rcan	Скорость анаэробного потребления глюкозы	6.9 × 10 −16 моль клеток −1 с −1	Рассчитано по (Freyer and Sutherland, 1986)
r h 51	1,5 × 10 −18 моль клеток −1 с −1	(Patel et al., 2001)
c ap	порог апоптоза, индуцированного гипоксией	2,5 × 10 −9 моль см −2	(Brown and Wilson, 2004)
г г ap	порог гипогликемии	6.5 × 10 −9 моль см −2	(Ganong, 1999)
h ap	порог кислотно-индуцированного апоптоза	.1	(Casciari et al., 1992)
h ~ ap	максимальная концентрация кислоты	pH = 6,5	(Casciari et al., 1992)
A p	возраст пролиферации	16 ч	(Calabresi and Schein, 1993)
p	вероятность мутации	0,01	(Anderson, 2005)
q метаболизм	5	(Freyer et al., 1984)
T r	отклик от цели	0,675	В зависимости от модели
k	Сила модуляции	6	В зависимости от модели
	Сила мутации	0,25	В зависимости от модели

Константы диффузии питательных веществ и ионов водорода были измерены экспериментально и суммированы в.Время удаления t _N некротических остатков экспериментально не измерялось, и поэтому мы вынуждены прибегать к оценке. Разумным предположением является то, что этот процесс имеет порядок клеточных циклов, и поэтому мы установили его на t _N = 5 клеточных циклов.

Таблица 2

Сводка конкретных параметров микросреды в модели в размерных единицах.

Чтобы упростить анализ и моделирование модели, мы стандартным образом обезразмерили модель.Время пересчитывается на типичное время клеточного цикла, t = 16 часов (Calabresi and Schein, 1993), и длину на максимальный размер опухоли на ранней стадии, L = 1 см. Химические концентрации пересчитываются с использованием фоновых концентраций (см.) И плотности опухолевых клеток n ₀ = Δ x ⁻² = 0,0025 ⁻² = 1,6 × 10 ⁵ клеток см ⁻² (поскольку ячейки располагаются на двумерной сетке).

Таким образом, новые безразмерные переменные задаются формулой

x → ~ ​​= x → L, t ~ = tτ, c ~ = cc0, D ~ c = DcτL2, r ~ c = τn0rcc0, g ~ = gg0, D ~ g = DgτL2, r ~ g = τn0rgg0, h ~ = hh0, D ~ h = DhτL2, r ~ h = τn0rhh0.

(9)

Для удобства записи мы опустим тильды на безразмерных переменных.

Скорость деградации и пороговая плотность ECM не были измерены экспериментально, поэтому мы будем использовать безразмерные оценки для этих параметров. В наших симуляциях мы допустим, что e _t находится в диапазоне [0,65, 0,9], что соответствует 35–10% ECM, требующему деградации, прежде чем он сможет быть занят ячейкой. Вместо использования этого порога в качестве меры плотности мы вводим эффективную матричную плотность E = 1 — e _t , которая будет служить мерой ограничения роста, налагаемого матрицей.Для высокого порога матрицы у нас будет низкая эффективная плотность матрицы и наоборот. Ухудшение матрицы ячеек установлено на e _c = 0,1, что означает, что ячейке требуется 1–4 цикла ячеек (что соответствует E = 0,1 — 0,35), чтобы ухудшить ECM в соседней точке сетки до уровень ниже e _t . Комбинированное действие кислоты на матрикс плохо охарактеризовано, поэтому мы установили его равным e _h = 10 ⁻³ , что значительно меньше, чем разложение клетками, чтобы обеспечить преимущество роста кислотопродуцирующих веществ. клетки маленькие.

Размер сетки был установлен на N = 200, что соответствует размеру домена 0,5 см и означает, что мы можем моделировать опухоль с радиусом 100 ячеек, что, если предположить радиальную симметрию в трехмерной обстановке, будет соответствуют опухоли, состоящей примерно из 100 ³ или 1 миллиона клеток. Временной шаг в моделировании был установлен на Δ t = 10 ^-1 , а шаг по пространству на Δ x = 0,0025. Вероятность мутации установлена ​​равной p = 0.01 (Андерсон, 2005) и сила мутации до с = 0,25. Для получения полного списка параметров и более подробного обсуждения применяемого нами подхода к моделированию обратитесь к Герли и Андерсон (2007a).

3 Моделирование

Используя эту модель, мы исследуем, как структура ткани и концентрация кислорода влияют на динамику роста опухоли. Более точно мы исследуем, как фоновая концентрация кислорода и плотность ECM влияют как на рост, так и на эволюционную динамику системы.Это было достигнуто путем систематического изменения c ₀ в диапазоне [0,1, 1] и E в диапазоне [0,1, 0,35], при сохранении всех остальных параметров постоянными. Биологически это соответствует росту опухоли в ткани с различной оксигенацией и плотностью матрикса. Чтобы охарактеризовать динамику роста опухолей, мы измерили инвазивное расстояние как функцию времени, изучили их морфологию и измерили пространственное распределение метаболитов. Эволюционная динамика также была проанализирована путем измерения доли различных фенотипов в популяции.В частности, мы сосредоточились на клетках, которые адаптировались к условиям гипоксии, гликолиза и кислотостойкости.

Каждое моделирование запускалось с однородной концентрацией ионов кислорода, глюкозы и водорода при фоновых значениях ( c ( x⃗, 0) = г ( x⃗, 0) = ч ( x⃗, 0) = 1), а с граничными условиями c ( x⃗, t ) = g ( x⃗, t ) = h ( x⃗, t ) = 1 для x⃗ ∈ ∂Ω.Чтобы учесть изменения в плотности матрицы, начальное условие для ECM было установлено на м ( x⃗, 0) = 1+ с , где s ∈ [-0,2, 0,2] — случайная величина. с равномерным распределением. Размер сетки был установлен на N = 200, и каждое моделирование начиналось с популяции из 4 раковых клеток в центре сетки.

Плотность матрикса естественным образом влияет на скорость роста опухоли, поскольку более плотный матрикс требует больше времени для прорастания.Для сравнения опухолей одинакового размера общее количество временных шагов было изменено в зависимости от плотности матрикса. Общее количество временных шагов масштабировали таким образом, чтобы каждая опухоль имела примерно такой же размер, как и опухоль, выросшая за 100 временных шагов (клеточных циклов) без какого-либо ограничения роста со стороны матрицы. Необходимое масштабирование можно найти, посмотрев на упрощенную локальную версию уравнения ECM (8) на границе опухоли. Если мы рассмотрим концентрацию ЕСМ только в одной точке сетки, примыкающей к границе раздела опухоли, и далее предположим, что эта поверхность раздела плоская и что эффекты кислотной деградации незначительны, тогда концентрация ЕСМ будет выражаться как

с начальным условием м (0) = 1.Фактор 3/2 возникает из-за того, что раковые клетки чередуются между разрушающимися ортогональными и диагональными соседними участками. На четных временных шагах ECM в рассматриваемой точке сетки деградирует одной раковой клеткой, но на нечетных временных шагах он разрушается двумя раковыми клетками, давая в среднем 3/2 соседних раковых клеток, каждая из которых деградирует со скоростью e _c (см.). Нас сейчас интересует время расчета т _? требуется для ECM, чтобы достичь уровня ниже e _t , после чего новая раковая клетка может занять точку сетки.Решая (10), мы находим, что это время определяется выражением

Для e _t = 0,9 и e _c = 0,1 мы получаем t _★ ≈ 0,7 <1 клеточный цикл, что означает, что матрица не будет ограничивать рост опухоли . С другой стороны, для e _t = 0,65 и e _c = 0,1 мы имеем t _★ ≈ 2,9, что означает, что опухоль будет расти примерно в 3 раза медленнее, чем в неограниченном случае.Общее количество временных шагов в каждом моделировании затем масштабировалось с коэффициентом t _★ , давая опухоли примерно одинакового размера.

4 Результаты

4.1 Динамика роста

показывает морфологию опухоли, полученную в результате моделирования с использованием различных областей двумерного пространства параметров ( c ₀ , E ). Эти два параметра, которые контролируют фоновую концентрацию кислорода ( c ₀ ) и плотность матрикса ( E ), явно влияют как на скорость роста, так и на морфологию опухоли.При нормальной концентрации кислорода мы наблюдаем опухоли, растущие с компактной круглой морфологией с пролиферирующим краем и ядром, состоящим из некротических и апоптотических клеток. В каждой симуляции опухоль начинает расти с пролиферирующими клетками на границе и покоящимися клетками внутри, но когда опухоль достигает критического размера ( х ), ограниченный диффузией приток кислорода не может поддерживать клетки внутри, и мы наблюдаем развитие ядра мертвых клеток. Время, в которое это происходит, зависит от концентрации кислорода, а также от плотности матрицы.При более низких концентрациях кислорода это, естественно, происходит раньше, а при более высокой плотности матрикса — позже, потому что опухоли требуется больше времени, чтобы достичь критического размера в более плотном матриксе. Для нормальной концентрации кислорода c ₀ = 1 это происходит при радиусе r = 33 ячейки, для c ₀ = 0,5 при r = 13 клеток и для c ₀ = 0,1 при r = 8 ячеек.

Морфологическая диаграмма, показывающая зависимость фоновой концентрации кислорода и плотности матрикса.Пролиферирующие клетки окрашены в красный, спокойный зеленый, некротический желтый и апоптотический синий цвета. При нормальной концентрации кислорода опухоль растет с гладкой границей, а при низкой концентрации кислорода наблюдается разветвленная морфология. С другой стороны, плотность матрицы, по-видимому, стабилизирует морфологию, приводя к более широким ветвям в более плотной матрице.

После развития очага некроза опухоль продолжает расти, с этого момента и популяция, и морфология тесно зависят от двух параметров: c ₀ и E .При низкой концентрации кислорода опухоль растет с пальчатой ​​морфологией, аналогичной той, которая наблюдается при ограниченных диффузией процессах роста (Kessler et al., 1988). Опухоль в основном состоит из мертвых клеток, а пролиферирующие клетки находятся на кончиках растущих пальцев. Морфология аппликатуры становится еще более выраженной при дальнейшем понижении уровня кислорода. Увеличение плотности матрикса имеет противоположный эффект и приводит к более гладкой границе опухоли с более широкими пальцами. Матрикс, по-видимому, стабилизирует морфологию пальцев, вызванную низкой концентрацией кислорода, что приводит к менее разветвленной морфологии.

Мы также можем наблюдать разницу в распределении некротических клеток в зависимости от плотности матрикса. Для более высокой плотности матрикса существует ободок из некротических клеток, выстилающий пролиферирующий ободок. Это происходит потому, что здесь клетки эволюционировали до гликолитического фенотипа, который полагается на глюкозу как на источник питательных веществ. В этом случае глюкоза становится ограничивающим питательным веществом, что приводит к гибели клеток из-за некроза, а не апоптоза, как в случае кислорода. Поскольку некротические клетки удаляются после t _N = 5 клеточных циклов, некротический край следует за пролиферирующими клетками, как бегущая волна.Следует также отметить, что различие между апоптотическими и некротическими клетками влияет на общую динамику модели. Если бы все клетки считались некротическими и время удаления t _N было очень большим, опухоль имела бы непроницаемое твердое ядро. Но поскольку точки сетки, в которых находятся апоптотические клетки, считаются пустыми, мы наблюдаем интересную динамику роста внутри опухоли, где субклоны, адаптированные к более низким концентрациям питательных веществ, могут распространяться внутрь и использовать низкую плотность клеток в центре опухоли.Это означает, что рост не только ограничивается разрастающимся краем, но в некоторых случаях может происходить в любом месте опухолевой массы.

показывает изменение во времени инвазивного расстояния опухоли, которое представляет собой расстояние от центра сетки (где опухоль начинает расти) до самой удаленной раковой клетки. На рисунке показаны результаты моделирования для 3 различных значений концентрации кислорода (с фиксированной плотностью матрицы E = 0,23) и трех различных значений плотности матрицы (с фиксированной концентрацией кислорода c ₀ = 0.5). Как и ожидалось, опухоль растет с меньшей скоростью в более плотном матриксе (выше E ), что связано с тем, что опухолевым клеткам необходимо разрушить большую часть матрикса, прежде чем они смогут разместить дочернюю клетку за пределами существующей границы опухоли. . С другой стороны, снижение концентрации кислорода, похоже, не влияет на изменение инвазивного расстояния во времени. Для представленного моделирования опухоль, выращенная при нормальной концентрации кислорода, имеет наибольшее инвазивное расстояние, хотя разница довольно мала.Общее количество клеток больше при более высоких концентрациях кислорода (см.), Но из-за того, что опухоль растет с разветвленной морфологией при низком уровне кислорода, это означает, что она все еще достигает значительного инвазивного расстояния, хотя масса опухоли меньше .

Временная эволюция инвазивного расстояния для различных (а) концентраций кислорода и (б) плотности матрикса.

Радиальное распределение метаболитов показано в и соответствует ( c ₀ , E ) = (0.5, 0,23) при т = 60, 120 и 160 дюймов. На этих графиках мы видим прогрессирование опухоли, которая почти полностью содержит клетки, зависящие от аэробного метаболизма, к опухоли, в которой преобладают гликолитические клетки. При t = 60 мы наблюдаем крутой градиент концентрации кислорода, простирающийся от границы домена до границы раздела опухоли, в то время как концентрация глюкозы, с другой стороны, близка к своему граничному значению даже внутри опухоли. Это говорит о том, что на данном этапе именно поступление кислорода ограничивает рост опухоли.Увеличение избытка кислоты в этот момент показывает, что гликолитические клетки уже присутствуют в популяции. При t = 120 мы видим почти обратное изменение профилей концентрации кислорода и глюкозы, теперь концентрация глюкозы имеет градиент, в то время как кислород вернулся к фоновой концентрации почти во всей области. Концентрация кислоты также значительно изменилась, и мы можем наблюдать максимальную концентрацию примерно в 2,5 раза превышающую фоновое значение в центре опухоли.На последнем графике это явление еще более выражено, и ясно, что теперь именно запас глюкозы ограничивает рост опухоли.

Концентрация метаболитов как функция расстояния от центра опухоли для ( c ₀ , E ) = (0,5, 0,23) при t = 60, 120 и 160.

4,2 Эволюционная динамика

Эволюционная динамика характеризовалась измерением распространенности определенных фенотипов в популяции.Поскольку клетки не ограничены ограниченным числом фенотипов, которые определяют все их свойства (Anderson, 2005), а вместо этого имеют поведение, которое может непрерывно меняться в зависимости от окружающей среды, нам пришлось сгруппировать клетки вместе, которые ведут себя аналогичным образом. Это было сделано путем изучения трех важных фенотипических изменений в клетках: (i) способность выживать в среде с низким содержанием кислорода с использованием аэробного метаболизма (ii) с использованием гликолиза (iii) способность выживать в кислых условиях.Первый фенотип, который мы называем клетками, адаптированными к гипоксии, был определен как клетка, которая может выживать и размножаться при концентрациях кислорода ниже исходного гипоксического порога c _ap , при этом все еще используя аэробный метаболизм. Вторые, гликолитические клетки, — это просто клетки, которые используют гликолитический путь, и, наконец, кислотоустойчивые клетки — это те клетки, которые могут выжить при концентрациях кислоты выше начального кислотного порога h _ap . Затем мы измерили долю населения, которую занимает каждый из этих фенотипов.Результаты типичного моделирования (с c ₀ = 0,5 и E = 0,35) можно увидеть в. В начале моделирования нет клеток с измеренными фенотипами. При t ≈ 10 небольшая часть клеток приобрела гликолитический фенотип, но они быстро отмирают. Однако при t ≈ 70 наблюдается резкое увеличение как адаптированных к гипоксии, так и гликолитических клеток. Сначала доминировали клетки, адаптированные к гипоксии, но при t = 150 гликолитические клетки начинают преобладать, и в конце моделирования они занимают почти 90% популяции.Увеличение количества гликолитических клеток коррелирует с появлением кислотоустойчивых клеток — признак, который быстро становится доминирующим в популяции.

Временная эволюция фенотипов в популяции раковых клеток для ( c ₀ , E ) = (0,5, 0,35). На нижних вставках показана соответствующая морфология опухоли в разные моменты времени.

Динамика фенотипа также может коррелировать с морфологией опухоли. На ранних стадиях роста ( t <70) опухоль только недавно приобрела некротическое ядро, что означает, что существует только слабое давление отбора для фенотипов, которые могут выжить при низких концентрациях питательных веществ.Это объясняет, почему гликолитическая субпопуляция, возникшая в тот момент, исчезла. Когда в популяции появляется адаптированный к гипоксии субклон, имеющий преимущество в росте, он вскоре доминирует над всей популяцией. Сначала преобладают клетки, адаптированные к гипоксии, но длительное воздействие низких концентраций кислорода благоприятствует гликолитическим клеткам, поскольку они могут выжить без кислорода. Это также означает, что они могут выжить в гипоксических областях внутри пролиферирующего обода, что предполагает, что появление субклонов, распространяющихся внутрь, коррелирует с гликолитической популяцией.

Чтобы понять, как фоновая концентрация кислорода и плотность матрикса влияют на фенотипическую динамику, мы измерили количество указанных выше фенотипов в 5 × 5 = 25 различных точках в ( c ₀ , E ) — пространство параметров. Поведение модели было усреднено по 60 симуляциям в каждой точке пространства параметров, и результат был количественно оценен путем рассмотрения вероятности того, что гликолитический и кислотостойкий фенотипы были доминирующими в популяции.Здесь мы определили фенотип как доминирующий, если по крайней мере 90% населения приобрели его. Мы снова масштабировали количество временных шагов в зависимости от плотности матрикса, чтобы сравнить фенотипический состав опухоли примерно одинакового размера. Опухоли в наименее плотной матрице позволяли расти в течение 100 временных шагов, а во всех других плотностях матрицы общее количество временных шагов масштабировали так, чтобы опухоли имели приблизительно одинаковый размер. Результаты этого обширного исследования параметров можно увидеть, если и.Из этого мы можем наблюдать, что появление гликолитического фенотипа зависит как от плотности матрикса, так и от концентрации кислорода, и что он, скорее всего, появится в плотном матриксе ( E = 0,35) с низкой концентрацией кислорода ( c ₀ = 0,1), где мы находим вероятность доминирования 0,8, и общая тенденция состоит в том, что вероятность обнаружения гликолитического фенотипа затем уменьшается, когда матрица становится менее плотной и когда концентрация кислорода увеличивается.Примечательно, что только когда и матрица плотная, и концентрация кислорода низкая, мы получаем высокую вероятность доминирования. Наименьшая вероятность доминирования была обнаружена для ( c ₀ , E ) = (1,0, 0,1), где она близка к нулю.

Вероятность p _gl того, что гликолитический фенотип доминирует в популяции, как функция концентрации кислорода c ₀ и плотности матрикса E .

Вероятность p _a того, что кислотоустойчивый фенотип доминирует в популяции, как функция концентрации кислорода c ₀ и плотности матрикса E .

Результаты для кислотостойкости аналогичны, но мы наблюдаем повышенную вероятность кислотостойкости для высоких концентраций кислорода и высокой плотности матрицы. Здесь вероятность гликолиза близка к нулю, но у нас есть вероятность кислотостойкости p _a ≈ 0,4. Также была рассчитана вероятность доминирования адаптированного к гипоксии фенотипа p _h (данные не показаны). Он сильно коррелирует с p _gl , и для всех точек в пространстве параметров ( c ₀ , E ), которое мы исследовали, мы имеем, что p _h + p _gl ≈ 0.8. Это означает, что всякий раз, когда у нас есть высокая вероятность гликолитического доминирования, мы имеем низкую вероятность того, что клетки, адаптированные к гипоксии, будут доминировать в популяции, и наоборот. Это вполне естественно, так как происходит отбор клеток, способных выжить при низких концентрациях кислорода, и это может быть достигнуто либо адаптацией к гипоксии, либо переключением на гликолиз.

5 Обсуждение

Морфология опухоли, полученная с помощью этой модели, предполагает, что форма опухоли очень сильно зависит от условий ее роста и аналогична тем, которые наблюдаются в моделях Ferreira et al.(2002), Андерсон (2005) и Герли и Андерсон (2007a). При нормальной концентрации кислорода мы обнаруживаем опухоли с гладкой круговой морфологией, в то время как при низкой концентрации кислорода мы наблюдаем опухоли с инвазивной формой пальцев. Причина, по которой это происходит, заключается в том, что низкая концентрация кислорода не может поддерживать рост гладкой границы опухоли. Если клетка делится и помещает дочернюю клетку за пределы существующей границы опухоли, дочерняя клетка оказывается ближе к источнику кислорода и оказывает экранирующий эффект на клетки, расположенные ближе к центру опухоли.Таким образом, рост в этой области в пространстве параметров является более конкурентным, поскольку клетки, которые не пролиферируют, будут быстро захвачены областями с низким содержанием питательных веществ внутри опухоли. Для более глубокого изучения этого явления, пожалуйста, обратитесь к Anderson et al. (2007), где были использованы три разные модели для исследования влияния поступления питательных веществ на морфологию опухоли.

Сходство между смоделированными морфологиями и морфологиями, наблюдаемыми в ограниченных диффузией процессах роста, таких как вязкие пальцы (Daccord et al., 1986) и электрохимическое осаждение (Matsushita et al., 1984) происходят потому, что динамика роста фактически очень похожа. В этих процессах интерфейс продвигается со скоростью, пропорциональной градиенту поля u ( ν ~ | ∇B u |), которое удовлетворяет уравнению Лапласа ∇B ² u = 0 вне структуры с граничным условием u = 0 на границе раздела. Поскольку диффузия кислорода происходит в гораздо более быстром масштабе времени, чем динамика клетки, кислородное поле находится в квазистационарном состоянии и поэтому приблизительно удовлетворяет ∇B ² c = 0 вне опухоли.В пределе низких концентраций кислорода кислород примерно соответствует c ( x⃗, t ) = c _ap на границе опухоли и только точкам, где поток кислорода ∇ c ( x⃗ , t ) достаточно, чтобы клетки выжили достаточно долго, чтобы делиться и разрастаться опухоль. Таким образом, можно сказать, что скорость роста опухоли пропорциональна градиенту кислородного поля. С этой точки зрения две системы очень похожи, и неудивительно, что они порождают схожие морфологии.Фактически, для упрощенной версии текущей модели (где клетки потребляют только кислород и без эволюционного компонента) было показано, что динамика хорошо аппроксимируется процессом роста, ограниченным диффузией (Gerlee and Anderson, 2007b). Рост, ограниченный чистой диффузией, по своей природе нестабилен (van Saarloos, 1998), но наличие пролиферирующего края стабилизирует рост и выбирает типичную ширину пальца в морфологии. Когда клетки полагаются на аэробный метаболизм, кислород является ограничивающим питательным веществом, и в этом случае ширина пальца пропорциональна ширине пролиферирующего края d _c , которая определяется выражением

, где r _c — скорость потребления кислорода, а A _p — возраст пролиферации клеток.Увеличение скорости потребления (или эквивалентное уменьшение концентрации кислорода) дает меньшие d _c , что должно привести к более тонким пальцам, и это именно то, что мы наблюдаем в этой модели.

С другой стороны, увеличение плотности матрикса стабилизирует рост и дает опухоли с более компактной морфологией. Даже при самой высокой концентрации кислорода мы наблюдаем грубую границу опухоли в наименее плотном матриксе, но при увеличении плотности мы получаем гладкую круглую опухоль.Изменение ширины пальца более очевидно для двух более низких концентраций кислорода, где мы можем наблюдать явный сдвиг в сторону меньших опухолей с более широкими пальцами по мере увеличения плотности матрикса. Это можно понять из того факта, что рост опухоли ограничивается не возрастом пролиферации клеток, а матриксом, окружающим опухоль. Для самой низкой плотности матрицы ( E = 0,1) требуется приблизительно один клеточный цикл, чтобы разложить матрицу в соседней точке сетки до уровня ниже порогового, но для более высоких плотностей это время деградации превышает время клеточного цикла.Это означает, что хотя клетка готова к делению, она должна подождать, пока окружающий матрикс не разрушится, прежде чем она сможет перейти в митоз. Можно сказать, что это снижает конкуренцию на границе опухоли, поскольку клеткам нужно дольше ждать, прежде чем они разделятся. Тот факт, что каждая раковая клетка разрушает матрицу в районе 8 точек сетки (чередуя ортогональных и диагональных соседей), означает, что это уменьшает концентрацию матрицы в точках сетки, где соседние клетки могут размещать свои дочерние клетки (см.).Это означает, что, хотя деградация является короткой, существует кооперативный эффект между соседними клетками в ткани, который изменяет морфологию опухоли.

С точки зрения роста, ограниченного диффузией, плотность матрицы можно рассматривать как имеющую отрицательное влияние на небольшие возмущения длины волны, что приводит к выбору более широких пальцев. Влияние ЕСМ на рост опухоли также исследовал Андерсон (2005). Хотя ЕСМ не функционировал напрямую как ограничение роста в этой модели, а скорее как средство для стимуляции или ингибирования миграции (посредством гаптотаксиса), все же было показано, что структура ЕСМ оказывает глубокое влияние на морфологию опухоли.В частности, опухоли, выращенные в гомогенном ECM, имели гладкую кольцевую морфологию, в то время как гетерогенный ECM приводил к разветвленной морфологии.

Измерение того, как инвазивная дистанция зависит от концентрации кислорода и плотности матрикса, также выявляет интересную динамику. Неожиданно кислород мало влияет на скорость роста опухоли, в то время как плотность матрикса оказывает ожидаемое влияние на скорость роста. Причина, по которой кислород оказывает незначительное влияние на скорость роста, заключается в том, что, хотя опухоли состоят из меньшего количества клеток, морфология пальцев позволяет использовать большее инвазивное расстояние.Это говорит о том, что кислород не ограничивает скорость роста опухоли, но вместо этого низкая концентрация кислорода отбирает гликолитические клетки, которые могут расти независимо от концентрации кислорода. Эти гликолитические клетки производят избыточную кислоту, которая пагубно влияет на окружающую матрицу, что, в свою очередь, может ускорить рост опухоли. Это приводит нас к выводу, что самые жесткие условия роста (низкий уровень кислорода, плотный матрикс), при котором можно было бы ожидать найти опухоли меньшего размера, на самом деле порождают наиболее инвазивные опухоли, содержащие наиболее агрессивные фенотипы.

Это также отражено в результатах эволюционной динамики. Мы видим прогрессию от начальной популяции клеток, где все три фенотипа отсутствуют, к популяции, которая почти полностью состоит из гликолитических клеток, способных выжить в кислых условиях. Это, по-видимому, происходит почти поэтапно, когда популяция сначала адаптируется к выживанию в условиях гипоксии, все еще полагаясь на кислород, затем принимает гликолитический фенотип и, наконец, становится устойчивой к кислоте. Это похоже на то, что видно в модели Smallbone et al.(2007). Они наблюдают прогрессирование от нормальных к гиперпластическим, гликолитическим и, наконец, кислотоустойчивым клеткам из-за нехватки места и питательных веществ. В их модели гиперпластические клетки — это те клетки, которые могут пролиферировать без контакта с базальной мембраной. Поскольку мы рассматриваем рост опухоли в тканевом матриксе, клетки в нашей модели не проявляют этот фенотип, но аналогичный эффект все же можно наблюдать. Клетки из исходной популяции становятся неподвижными, если они окружены другими клетками, но, как мы видим, присутствует немного покоящихся клеток.Можно было бы ожидать только одного слоя пролиферирующих клеток на самой границе опухоли, но на самом деле пролиферирующий край намного шире. Эти клетки утратили контактное ингибирование и поэтому можно сказать, что они обладают гиперпластическим фенотипом. Это интересно, потому что, хотя эти две модели совершенно разные, мы все еще наблюдаем аналогичную эволюцию фенотипов в опухоли.

Фенотипическая динамика также зависит от условий роста опухоли. Отбор по гликолитическому фенотипу кажется наиболее сильным в плотном матриксе с низкой концентрацией кислорода.Причина, по которой плохо насыщенная кислородом ткань способствует гликолитическому фенотипу, заключается в том, что гликолитические клетки имеют явное преимущество роста в этой среде, но этого, по-видимому, недостаточно для доминирования гликолитических клеток в популяции. Даже для самой низкой концентрации кислорода c ₀ = 0,1 вероятность доминирования составляет всего p _gl ≈ 0,1 в наименее плотной матрице, но при увеличении плотности матрицы вероятность постоянно увеличивается и для наиболее плотной матрицы получаем п _гл ≈ 0.8. Это говорит о том, что матрица играет важную роль в эволюционной динамике. Матрица создает ограничение роста, которое заставляет раковые клетки оставаться в областях с низким содержанием кислорода, а не расти из них, что происходит при низкой плотности матрикса.

В модели Smallbone et al. (2007), клетки ограничены базальной мембраной, через которую они не могут проникнуть. В нашей модели это соответствует ситуации, когда население растет в полости, окруженной матрицей очень высокой плотности.Наши результаты предсказывают, что появление гликолитического фенотипа очень вероятно в этой ситуации, и поэтому результаты хорошо согласуются с их результатами. Результаты нашей модели предполагают, что этот тип ограничения роста на самом деле важен для появления гликолитического фенотипа. Из вышеизложенного можно сделать вывод, что для перехода к полностью адаптированному гликолитическому фенотипу требуется следующее: (i) гипоксическая среда, которая отбирает клетки с анаэробным метаболизмом, и (ii) ограничение роста, ограничивающее рост опухоли.Когда либо концентрация кислорода высока, либо матрица имеет низкую плотность, вероятность доминирования намного ниже, что предполагает, что это комбинированный эффект обоих этих условий окружающей среды, которые приводят к появлению и окончательному преобладанию гликолитического фенотипа.

Вероятность преобладания кислотостойкости незначительно отличается от гликолитической. Это особенно очевидно при высокой концентрации питательных веществ и высокой плотности матрикса. Можно было бы ожидать, что они будут похожи, поскольку кислотная устойчивость возникает как реакция на избыток кислоты, продуцируемой гликолитическими клетками, но этот результат предполагает, что между этими двумя признаками существует более сложная взаимосвязь.Одно из объяснений этого может заключаться в том, что даже если только часть популяции полагается на гликолиз, избыточная кислота, продуцируемая этими клетками, будет распространяться по опухоли и оказывать давление отбора для устойчивости к кислоте на большей части популяции раковых клеток. Это можно интерпретировать как нелокальный эффект и еще раз подчеркивает тот факт, что пространственная структура популяции играет важную роль в эволюционной динамике.

Хотя представленная здесь модель упрощена по сравнению с ростом реальных опухолей, она все же может делать некоторые интересные прогнозы.Наблюдение за тем, что именно низкая концентрация кислорода является движущей силой клональной эволюции, может объяснить, почему в сильно васкуляризованных органах (например, почках и селезенке) встречаются небольшие опухоли, но они часто не достигают клинически определяемого размера (Abrams et al., 1950; Wagle et al., 1975). Высокая концентрация кислорода и эффективное удаление кислоты из ткани могут создать относительно мягкую микросреду, которая не отбирает агрессивные фенотипы, что, в свою очередь, приведет к менее агрессивным опухолям, неспособным проникнуть в ткань.Связь между концентрацией кислорода в тканях и морфологией опухоли также качественно согласуется с исследованием рака шейки матки (Höckel et al., 1996), которое показало, что гипоксические опухоли в целом демонстрируют большее распространение опухоли по сравнению с негипоксическими. Гипоксия также связана с плохим прогнозом (Brizel et al., 1997) и метастатическим потенциалом (Höckel et al., 1999), что согласуется с нашими результатами и предполагает, что ограничение питательных веществ приводит к клональной эволюции в сторону более агрессивных фенотипов с большая способность проникать в окружающие ткани (см. также Anderson et al.(2006)).

Модель также предполагает, что уменьшение поступления кислорода в опухоль, например, с помощью антиангиогенного лечения, может не снижать скорость роста опухоли. Наши результаты показывают, что скорость роста в значительной степени не зависит от концентрации кислорода и что при низкой концентрации кислорода более вероятно появление гликолитических и кислотоустойчивых клеток. Следовательно, ограничение подачи кислорода может иметь противоположный эффект и привести к более агрессивной опухоли. Градиент растяжения кислоты в окружающие ткани также качественно согласуется с предыдущими теоретическими результатами (Gatenby and Gawlinski, 1996) и результатами исследований in vivo (Helmlinger et al., 1997; Мартин и Джайн, 1994). Точный эффект подкисления перитуморальной ткани все еще в значительной степени неизвестен, но наши результаты показывают, что, если оно усиливает деградацию внеклеточного матрикса, это увеличивает отбор гликолитических клеток и, следовательно, приводит к более высокой скорости гликолиза и, конечно, дальнейшей инвазии опухоли.

6 Выводы

В этой статье мы представили гибридную модель клеточного автомата, которая способна фиксировать динамику клональной эволюции.Модель была ранее представлена ​​в Gerlee and Anderson (2007a), но в этой статье мы использовали все возможности модели, а также расширили ее, введя взаимодействия между раковыми клетками и внеклеточным матриксом. Мы исследовали влияние микросреды на рост и эволюционную динамику опухоли путем изменения концентрации кислорода и плотности матрикса в ткани. В частности, мы сосредоточились на появлении гликолитического фенотипа, который является важным аспектом канцерогенеза.Наши результаты показывают, что условия окружающей среды влияют как на морфологию, так и на эволюцию фенотипов опухоли. В то время как низкая концентрация кислорода дестабилизирует рост и приводит к морфологии разветвленной опухоли, более плотный матрикс приводит к более компактной опухоли с меньшим количеством пальцев. С другой стороны, комбинированный эффект обеих этих переменных окружающей среды приводит к появлению гликолитического фенотипа, который, как мы обнаружили, наиболее вероятно проявился в плохо насыщенных кислородом и плотных тканях.Эти результаты согласуются с нашим предыдущим исследованием, которое показало, что низкая фоновая концентрация кислорода приводит к разветвленным опухолям, которые содержат агрессивные фенотипы (Gerlee and Anderson, 2007a), и подчеркивает тот факт, что микросреда опухоли потенциально может иметь значительную влияние как на морфологию, так и на эволюционную динамику опухоли. В заключение наши результаты предполагают, что гликолитический фенотип возникает в результате сложных взаимодействий между популяцией раковых клеток и окружающей тканью, и хотя эта модель учитывает только некоторые из этих взаимодействий, мы все же смогли идентифицировать ключевые параметры, которые движут эволюцией в направлении инвазивный рак.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить D.F Griffths за помощь в реализации решателя ADI. Эта работа финансировалась Национальным институтом рака, номер гранта: U54 CA 113007.

Приложение

A.1 Нейронная сеть

Сеть состоит из ряда узлов, которые могут принимать действительные числовые значения. Узлы организованы в три уровня: входной слой ξ , скрытый слой V , который можно интерпретировать (для нашей модели) как уровень обработки, и выходной слой O .Узлы на разных уровнях связаны с помощью каналов с различной силой соединения, которые могут изменять значение каждого узла с помощью передаточной функции ( T ( x ), ниже). Связи между входным слоем и скрытым слоем определяются матрицей соединений w , где w _ij определяет силу соединения между узлом j на входном уровне ( ξ _j ) и узлом i в скрытом слое ( V _i ).Аналогичным образом соединения между скрытым слоем и выходным слоем определяются матрицей соединений W , где W _ij определяет силу соединения между узлом j в скрытом слое ( V _j ) и узел i в выходном слое ( O _i ). Узлы в скрытом и выходном слое также оснащены порогами, где θ _i — это порог узла i в скрытом слое ( V _i ) и ϕ _j — это порог узла j в выходном слое O _j .Это параметры с действительным значением, используемые для модуляции воздействия подключений к каждому узлу.

Отклик сети для данного входного вектора вычисляется следующим образом: сначала значения входных узлов устанавливаются на входной вектор ξ = ( n ( x⃗, t ) , c ( x⃗, t ) , g ( x⃗, t ) , h ( x⃗, t )). Значения узлов входного слоя затем подаются на скрытый слой с использованием стандартной передаточной функции T ( x ) и матрицы соединений w .

Это стандартная функция, используемая в нейронных сетях (Хайкин, 1999), которая гарантирует, что результирующие значения узлов скрытого слоя находятся в диапазоне [0, 1]. Значение узла j в скрытом слое определяется выражением

Vj = T (∑kwjkξk − θj),

(A.2)

, которая представляет собой сумму входных узлов, взвешенных с помощью матрицы соединения w и порога θ _j . Та же процедура повторяется для выходного слоя, что означает, что значение узла i в выходном слое задается как

Oi = T (∑jWijVj − ϕi) = T (∑jWijT (∑kwjkξk − θj) −ϕi).

(A.3)

Поведение ячеек затем определяется значениями узлов в выходном слое. Из (A.3) мы можем видеть, что значение каждого выходного узла является функцией всех входных узлов и что влияние каждого входного узла зависит от сетевых параметров w, W, θ и ϕ . Следовательно, поведение сети определяется этими параметрами. Когда клетка делится, чтобы моделировать мутацию, мы позволяем копировать эти параметры дочерним клеткам с небольшими вариациями.Количество изменяемых параметров выбирается из распределения Пуассона с параметром p . Для всех этих параметров x мутации моделируются следующим образом: x⃗ x + s , где s — случайное число из нормального распределения N (0 , σ ), где σ определяет сила мутаций.

Исходная сеть, которая использовалась в качестве отправной точки для каждого моделирования, была построена вручную, чтобы соответствовать поведению клетки, подробно описанному в разделе 2.5. Параметры сети представлены как,

w = (10000.50000−20000−20,5), W = (- 0,51−0,50000,55−0,5000022000000), θ = (0,5500,7−0,250), ϕ = (0000).

(A.4)

, что приводит к сети, видимой в.

Электромонтаж исходной сети соты. Вес соединений указан рядом со стрелками, а пороговые значения узлов отображаются внутри узлов.

Более подробное определение модели и расширенное объяснение того, как она функционирует, можно найти в Gerlee and Anderson (2007a).

A.2 Численная реализация

Модель была реализована на Java (с использованием пакета матриц JAMA (Hicklin et al., 2005)), а уравнения в частных производных (3), (4) и (5) решались с использованием Неявная схема с переменным направлением (ADI) (Press et al., 1996). Использование неявной схемы сокращает время вычислений, поскольку могут использоваться более крупные временные шаги по сравнению с явными методами, а также позволяет нам получать более точные решения по сравнению с предположением квазистационарного состояния, обычно используемым при моделировании рака.ADI-схема была реализована с использованием стандартных пятиточечных конечных центральных разностных формул с пространственным шагом Δ x и временным шагом Δ t . Вместо решения уравнений с исходными граничными условиями мы используем граничное условие ( c, g, h ) = 0, так как это упрощает вычисления. Фактическое решение затем может быть восстановлено путем простого сдвига решения, полученного с помощью метода ADI. Переменное направление означает, что дискретизированные уравнения сначала решаются в направлении x для половины временного шага, а затем в направлении y на следующем половинном временном шаге.Если мы допустим, что u ^t представляет собой дискректифицированное химическое поле в матричной записи в момент времени t , тогда схема может быть записана как

ut + 1/2 = ut + α2 (δx2ut + 1/2 + δy2ut) + Δt2f (ut) ut + 1 = ut + 1/2 + α2 (δx2ut + 1/2 + δy2ut + 1) + Δt2f ( ut + 1/2),

(A.5)

где δx2 и δy2 — это матрицы, которые представляют вторые производные в направлении x и y соответственно, f ( u ) представляет функции потребления / производства и α = D Δ t / Δ x ² .Эти уравнения затем переписываются как

(I − α2T) ut + 1/2 = ut (I + α2T) + Δt2f (ut) ut + 1 (I − α2T) = (I + α2T) ut + 1/2 + Δt2f (ut + 1 / 2),

(A.6)

, где I — единичная матрица и с учетом того факта, что δx2u = uT и δy2u = Tu, где T — матричное представление пятиточечной формулы конечных центральных разностей

T = [- 110… 0121… 00⋱⋱⋱ ⋮⋮… 1210… 01−1],

(A.7)

для граничного условия u = 0. Каждый шаг по времени два матричных уравнения (А.6) решены, и фактические концентрации могут быть легко восстановлены преобразованием u → u + 1.

Сноски

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, которая была принята к публикации . В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования.Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Ссылки

• Abrams HL, Spiro R, Goldstein N. Метастазы при карциноме; анализ 1000 вскрытых случаев. Рак. 1950. 3 (1): 74–85. [PubMed] [Google Scholar]
• Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уотсон Дж. Ч. 14: Преобразование энергии: митохондрии и хлоропласты. 3. Издательство Гарленд; Нью-Йорк: 1994а.Сотовый; С. 660–662. [Google Scholar]
• Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уотсон Дж. Ч. 22. Дифференцированные клетки и поддержание тканей. 3. Издательство Гарленд; Нью-Йорк: 1994b. Сотовый; С. 1173–1175. [Google Scholar]
• Александрова Р. Гетерогенность опухоли. Экспериментальная патология и паразитология. 2001. 4: 57–67. [Google Scholar]
• Андерсон А., Капеллан М., Ньюман Э., Стил Р., Томпсон А. Математическое моделирование инвазии и метастазирования опухоли.J Теорет Мед. 2000. 2: 129–154. [Google Scholar]
• Андерсон ARA. Гибридная математическая модель инвазии солидных опухолей: важность клеточной адгезии. Math Med Biol. 2005. 22: 163–186. [PubMed] [Google Scholar]
• Андерсон А.Р., капеллан М. Непрерывные и дискретные математические модели ангиогенеза, индуцированного опухолью. Bull Math Bio. 1998. 6: 857–899. [PubMed] [Google Scholar]
• Андерсон А.Р., Рейняк К.А., Герли П., Каранта В. Вторжение, вызванное микроокружением: многомасштабное многомодельное исследование.Журнал математической биологии. 2007 год в обзоре. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Anderson ARA, Weaver AM, Cummings PT, Quaranta V. Морфология опухоли и фенотипическая эволюция под воздействием избирательного давления со стороны микросреды. Клетка. 2006. 127 (5): 905–915. [PubMed] [Google Scholar]
• Бэтчелор М.Т., Генри Б.И. Пределы роста Эдема в двух и трех измерениях. Physics Letters A. 1991; 157 (4–5): 229–236. [Google Scholar]
• Breward CJW, Byrne HM, Lewis CE.Роль межклеточных взаимодействий в двухфазной модели бессосудистого роста опухоли. J Math Biol. 2002. 45 (2): 125–152. [PubMed] [Google Scholar]
• Бризель Д.М., Сибли Г.С., Просниц Л.Р., Шер Р.Л., Дьюхёрст М.В. Гипоксия опухоли отрицательно сказывается на прогнозе рака головы и шеи. Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики. 1997. 38 (2): 285–289. [PubMed] [Google Scholar]
• Brown J, Wilson W. Использование гипоксии опухоли в лечении рака. Природа. 2004. 4: 437–447.[PubMed] [Google Scholar]
• Бирн Х., Капеллан М. Задачи со свободными границами, связанные с ростом и развитием многоклеточных сфероидов. Европейский журнал прикладной математики. 1997. 8: 639–658. [Google Scholar]
• Calabresi P, Schein Pe. Медицинская онкология. 2. Макгроу-Хилл; Нью-Йорк: 1993. [Google Scholar]
• Casciari JJ, Sotirchos SV, Sutherland RM. Изменение скорости роста и метаболизма опухолевых клеток в зависимости от концентрации кислорода, глюкозы и внеклеточного pH.J. Cell Physiol. 1992; 151: 386–394. [PubMed] [Google Scholar]
• Crone C, Levitt DG. Справочник по физиологии: критическое, всестороннее изложение физиологических знаний и концепций. Американское физиологическое общество, Бетезда, Мэриленд, глава 2: Сердечно-сосудистая система. 1984; 414: 434–437. [Google Scholar]
• Чернин Дж., Фелпс МЭ. Позитронно-эмиссионная томография: современные и будущие приложения. Annu Rev Med. 2002; 53: 89–112. [PubMed] [Google Scholar]
• Daccord G, Nittmann J, Stanley HE.Радиальные вязкие пальцы и агрегация, ограниченная диффузией: фрактальное измерение и места роста. Phys Rev Lett. 1986. 56 (4): 336–339. [PubMed] [Google Scholar]
• Дэйрки С.Х., Дэн Дж., Стампфер М.Р., Уолдман Ф.М., Смит Х.С. Селективная культура клеток первичной карциномы молочной железы. Cancer Res. 1995. 55 (12): 2516–2519. [PubMed] [Google Scholar]
• DeClerck YA, Mercurio AM, Stack MS, Chapman HA, Zutter MM, Muschel RJ, Raz A, Matrisian LM, Sloane BF, Noel A, Hendrix MJ, Coussens L, Padarathsingh M.Протеазы, внеклеточный матрикс и рак: семинар раздела исследования пути b. Am J Pathol. 2004. 164 (4): 1131–1139. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Düchting W, Vogelsaenger T. Анализ, прогнозирование и контроль трехмерного роста опухоли и лечения. J Med Syst. 1984; 8: 461–475. [PubMed] [Google Scholar]
• Dunn GP, ​​Old LJ, Schreiber RD. Три принципа иммуноредактирования рака. Анну Рев Иммунол. 2004. 22: 329–360. [PubMed] [Google Scholar]
• Эндерлинг Х., капеллан М., Андерсон А., Вайдья Дж.Математическая модель развития рака груди, местного лечения и рецидива. J Theor Biol. 2007. 264 (2): 245–259. [PubMed] [Google Scholar]
• Эннис Б.В., Матрисиан Л.М. Матрикс-деградирующие металлопротеиназы. Журнал нейроонкологии. 1993. 18 (2): 105–109. [PubMed] [Google Scholar]
• Феррейра С.К., Мартинс М.Л., Вилела М.Дж. Реакционно-диффузионная модель роста бессосудистой опухоли. Physical Review E. 2002; 65: 021907. [PubMed] [Google Scholar]
• Фолкман Дж. Ангиогенез.Annu Rev Med. 2006; 57: 1–18. [PubMed] [Google Scholar]
• Фрейер Дж. П., Сазерленд Р.М. Регулирование насыщения роста и развития некроза в многоклеточных сфероидах emt6 / ro за счет поступления глюкозы и кислорода. Исследования рака. 1986; 46: 3513–3520. [PubMed] [Google Scholar]
• Фрейер Дж. П., Тустанов Э., Франко А. Дж., Сазерленд Р. М.. Скорость потребления in situ клеток в многоклеточных сфероидах v-79 во время роста. J. Cell Physiol. 1984. 118: 53–61. [PubMed] [Google Scholar]
• Ganong W.19-я глава. 19. Appleton & Lange; Нью-Йорк: 1999. Обзор медицинской физиологии; п. 329. [Google Scholar]
• Гейтенби Р.А., Гавлински Е.Т. Реакционно-диффузионная модель инвазии рака. Cancer Res. 1996. 56 (24): 5745–5753. [PubMed] [Google Scholar]
• Гейтенби Р.А., Гиллис Р.Дж. Почему при раке наблюдается высокий аэробный гликолиз? Рак Обзор Природы. 2004; 4: 891–899. [PubMed] [Google Scholar]
• Герли П., Андерсон ARA. Эволюционная гибридная модель клеточного автомата роста солидной опухоли.Журнал теоретической биологии. 2007a; 246 (4): 583–603. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Gerlee P, Anderson ARA. Анализ устойчивости гибридной модели клеточного автомата роста колонии клеток. Physical Review E. 2007b; 75 (5): 051911. [PubMed] [Google Scholar]
• Гроте Дж., Сасскинд Р., Ваупель П. Диффузия кислорода в опухолевой ткани (ds-карциносаркома) в температурных условиях в диапазоне 20-40 градусов c. Pflugers Arch. 1977; 372: 37–42. [PubMed] [Google Scholar]
• Хокинс Р.А., Фелпс Мэн.Домашнее животное в клинической онкологии. Раковые метастазы Rev.1988; 7 (2): 119–142. [PubMed] [Google Scholar]
• Хайкин С. Нейронные сети: всеобъемлющий фундамент. 2. Прентис Холл; Нью-Джерси: 1999. [Google Scholar]
• Helmlinger G, Yuan F, Dellian M, Jain R. Interstitial ph and po ₂ градиенты в солидных опухолях in vivo: измерения с высоким разрешением показывают отсутствие корреляции. Nature Medecine. 1997. 3: 177–182. [PubMed] [Google Scholar]
• Хиклин Дж., Молер К., Уэбб П.Пакет JAMA Matrix. 2005. URL http://math.nist.gov/javanumerics/jama/
• Höckel M, Schlenger K, Aral B, Mitze M, Schaffer U, Vaupel P. Связь между гипоксией опухоли и злокачественным прогрессированием при распространенном раке матки шейка матки. Исследования рака. 1996; 56: 4509–4515. [PubMed] [Google Scholar]
• Höckel M, Schlenger K, Höckel S, Vaupel P. Гипоксический рак шейки матки с низким индексом апоптоза очень агрессивен. Cancer Res. 1999. 59 (18): 4525–4528. [PubMed] [Google Scholar]
• Hotary K, Allen E, Punturieri A, Yana I, Weiss SJ.Регуляция клеточной инвазии и морфогенеза в трехмерном коллагеновом матриксе типа i с помощью матричных металлопротеиназ мембранного типа 1, 2 и 3. J Cell Biol. 2000. 149 (6): 1309–1323. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Kerr JF, Winterford CM, Harmon BV. Апоптоз. его значение в раке и терапии рака. Рак. 1994; 73: 2013–2026. [PubMed] [Google Scholar]
• Кесслер Д.А., Коплик Дж., Левин Х. Выбор паттерна в феномене пальчатого роста. Успехи физики.1988. 37: 255–339. [Google Scholar]
• Kunkel M, Reichert TE, Benz P, Lehr HA, Jeong JH, Wieand S, Bartenstein P, Wagner W, Whiteside TL. Избыточная экспрессия glut-1 и повышенный метаболизм глюкозы в опухолях связаны с плохим прогнозом у пациентов с плоскоклеточной карциномой полости рта. Рак. 2003. 97 (4): 1015–1024. [PubMed] [Google Scholar]
• Лоуренс Дж. А., Стиг П. С.. Механизмы инвазии и метастазирования опухолей. Всемирный журнал урологии. 1996. 14 (3): 124–130. [PubMed] [Google Scholar]
• Лиотта Л.А., Рао К.Н., Барский Ш.Инвазия опухоли и внеклеточный матрикс. Lab Invest. 1983. 49 (6): 636–649. [PubMed] [Google Scholar]
• Маклин П., Ловенгруб Дж. Развитие интерфейсов с помощью градиентов геометрических зависимых внутренних задач Пуассона: приложение к росту опухоли. J. Comput Phys. 2005; 203: 191–220. [Google Scholar]
• Mansury Y, Diggory M, Deisboeck TS. Эволюционная теория игр в агентной модели опухоли головного мозга: изучение связи «генотип-фенотип». J Theor Biol. 2006. 238 (1): 146–156. [PubMed] [Google Scholar]
• Mansury Y, Kimura M, Lobo J, Deisboeck T.Новые паттерны в опухолевых системах: моделирование динамики многоклеточных кластеров с помощью агент-ориентированной модели пространственной агломерации. Журнал теоретической биологии. 2002; 219: 343370. [PubMed] [Google Scholar]
• Мартин Г.Р., Джайн Р.К. Неинвазивное измерение интерстициальных профилей ph в нормальной и неопластической ткани с использованием микроскопии для визуализации соотношения флуоресценции. Cancer Res. 1994. 54 (21): 5670–5674. [PubMed] [Google Scholar]
• Matsushita M, Sano M, Hayakawa Y, Honjo H, Sawada Y. Фрактальные структуры металлических листьев цинка, выращенных электроосаждением.Phys Rev Lett. 1984. 53 (3): 286–289. [Google Scholar]
• Макдугалл С.Р., Андерсон А.Р., капеллан Массачусетса. Математическое моделирование динамического адаптивного ангиогенеза, индуцированного опухолью: клинические последствия и терапевтические стратегии нацеливания. Журнал теоретической биологии. 2006. 241 (3): 564–589. [PubMed] [Google Scholar]
• Маклин Л.А., Роско Дж., Йоргенсен Н.К., Горин Ф.А., Кала П.М. Злокачественные глиомы демонстрируют измененную регуляцию ph посредством nhe1 по сравнению с нетрансформированными астроцитами. Am J Physiol Cell Physiol.2000; 278 (4): C676 – C688. [PubMed] [Google Scholar]
• Park HJ, Lyons JC, Ohtsubo T, Song CW. Кислая среда вызывает апоптоз за счет увеличения активности каспаз. Br J Рак. 1999; 80 (12): 1892–1897. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Patel A, Gawlinski ET, Lemieux SK, Gatenby RA. Модель клеточного автомата раннего роста опухоли и инвазии: эффекты естественной васкуляризации тканей и повышенный анаэробный метаболизм опухоли. J theor Biol. 2001; 213: 315–331. [PubMed] [Google Scholar]
• Press W, Teukolsky S, Vetterling WBPF.Числовые рецепты в C: Искусство научных вычислений. Кембриджский университет; 1996. [Google Scholar]
• Рожин Дж., Самени М., Циглер Дж., Слоан Б.Ф. Перицеллюлярный pH влияет на распределение и секрецию катепсина b в злокачественных клетках. Cancer Res. 1994. 54 (24): 6517–6525. [PubMed] [Google Scholar]
• Рубин Х. Регуляция микроокружения инициированной клетки. Adv Cancer Res. 2003; 90: 1–62. [PubMed] [Google Scholar]
• Sachs R, Hlatky LPH. Простые модели роста опухоли и антиангиогенного или лучевого лечения.Математическая вычислительная модель. 2001; 33: 1297–1305. [Google Scholar]
• Schornack PA, Gillies RJ. Вклад клеточного метаболизма и диффузии h + в кислый pH опухолей. Неоплазия. 2003. 5 (2): 135–145. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Semenza GL. Фактор 1, индуцируемый гипоксией: главный регулятор выключенного гомеостаза. Curr Opin Genet Dev. 1998. 8 (5): 588–594. [PubMed] [Google Scholar]
• Смоллбон К., Гейтенби Р.А., Гиллис Р.Дж., Майни П.К., Гаваган Д.И. Метаболические изменения во время канцерогенеза: возможное влияние на инвазивность.Журнал теоретической биологии. 2007. 244 (4): 703–713. [PubMed] [Google Scholar]
• Smallbone K, Gavaghan DJ, Gatenby RA, Maini PK. Роль кислотности в росте и инвазии солидных опухолей. J Theor Biol. 2005. 235 (4): 476–484. [PubMed] [Google Scholar]
• Stetler-Stevenson WG, Aznavoorian S, Liotta LA. Взаимодействие опухолевых клеток с внеклеточным матриксом во время инвазии и метастазирования. Annu Rev Cell Biol. 1993; 9: 541–573. [PubMed] [Google Scholar]
• Сазерленд Р. Взаимодействие клеток и окружающей среды в микрорегионах опухоли: модель многоклеточного сфероида.Наука. 1988; 240: 177–184. [PubMed] [Google Scholar]
• Swanson KR, Bridge C, Murray JD, Alvord EC. Виртуальные и реальные опухоли головного мозга: использование математического моделирования для количественной оценки роста и инвазии глиомы. J Neurol Sci. 2003. 216 (1): 1–10. [PubMed] [Google Scholar]
• ван Саарлоос В. Три основных вопроса, касающихся динамики интерфейса при формировании неравновесной модели. Отчеты по физике. 1998. 301: 9–43. [Google Scholar]
• Wagle DG, Moore RH, Murphy GP. Вторичный рак почки.J Urol. 1975. 114 (1): 30–32. [PubMed] [Google Scholar]
• Валента С., Снайдер С., Харун З, Браун Р., Амин К., Бризель Д., Мюллер-Клизер В., Шанс Б, Дьюхерст М. Градиенты энергетических метаболитов в тканях отражают градиенты напряжения кислорода у крысы модель карциномы молочной железы. Int J Radiation Oncology Biol Phys. 2001; 51: 840–848. [PubMed] [Google Scholar]
• Варбург О. Метаболизм опухолей. Констебль Пресс; London: 1930. [Google Scholar]
• Zheng X, Wise S, Cristini V. Нелинейное моделирование некроза опухоли, неоваскуляризации и тканевой инвазии с помощью адаптивного метода конечных элементов / набора уровней.Вестник математической биологии. 2005. 67: 211–259. [PubMed] [Google Scholar]

Анализ новой динамики развития вычислений в 2D-клеточных автоматах

Геном связан с каждой живой клеткой и содержит унаследованную информацию, скопированную от ее предков при рождении, которая может использоваться для отслеживания потока информации как в GoL, так и в более широком семействе моделей CA, исследуемых здесь. Геном живой клетки кодирует локальное правило CA, управляющее этой клеткой, и это правило может отклоняться от локального правила GoL, делая систему пространственно неоднородным клеточным автоматом.Локальное состояние клетки полностью описывается наличием или отсутствием генома (состояние «живой / пустой» (1/0) в GoL), а в случае живой клетки — 64-битной последовательностью, составляющей ее геном. Ограничение на 64-битные двоичные последовательности не является фундаментальным, но обеспечивает быстрое вычисление с использованием машинных целых чисел. Обратите внимание, что имеет смысл называть 0 ячеек пустыми (или неодушевленными), чем мертвыми: они не содержат биоинформации. Нашу модель можно легко расширить, включив в нее информационные строки для ячеек 0 (сложных ресурсов), а также ячеек 1; мы предпочитаем придерживаться широко используемой биоморфной аналогии, связывающей жизнь только с 1 клетками.

Как и в GoL, мы ограничиваем внимание локальным CA на двумерной квадратной решетке с 8-ячеечной ближайшей окрестностью Мура, так что дискретная динамика полностью определяется локально путем определения следующего состояния c _{i, j} ( t + 1 ) ячейки в узле решетки ( i, j ) в момент времени t + 1 , в зависимости от предыдущего состояния ячейки c _{i, j} ( т, ) и его 8 ближайших соседей.Правило GoL является только полутоталистическим, потому что его следующее состояние зависит от центрального состояния в дополнение к сумме с ₉ его 9 соседних состояний (включая центральное состояние), следующее состояние равно 1 из . s ₉ == 3, c _{i, j} ( t ) для s ₉ == 4 и 0 в противном случае. Мы используем внешнюю сумму с 8 соседями s = s ₈ и отметим, что для полутоталистических правил, таких как GoL, следующее состояние является функцией ( c, s ), где c = c _{i, j} ( t ).Как и в естественных системах, мы сохраняем отчетливую зависимость от центрального состояния c , а также s , но мы также рассмотрим менее симметричные семейства правил, которые зависят от других свойств соседей в дополнение к их сумме s . На протяжении всего упрощенного соглашения мы указываем только правила, которые приводят к 1 (живая ячейка) в следующем состоянии, значение по умолчанию — 0 (пустая ячейка).

Чтобы завершить спецификацию динамики системы Genetic GoL, нам необходимо указать (i) как живые / пустые следующие состояния определяются конфигурацией живых соседей и их геномов (возможны отклонения от правил GoL), и (ii) как информация в геномах, прикрепленных к живым состояниям, распространяется, когда происходит следующее состояние.

Местные генетически детерминированные правила.

Мы используем термин «геном» для обозначения полной генетической последовательности, оставляя за собой термин «ген» для обозначения спецификатора части таблицы правил. Как такие LUT кодируются в геноме, должна решать модель. Вместо того, чтобы всегда разрешать все возможные правила в данной модели симметрии, что может привести к повсеместному распространению, также представляет интерес рассмотрение ограниченных моделей, в которых вводится глобальное ограничение, так что можно указать только подмножество возможных локальных состояний. для активных правил, т.е.е. для генетически зависимой модификации локального правила GoL по умолчанию. Например, в полутоталистическом случае вводится маска рождаемости-выживания, которая будет иметь 1-биты, обозначающие разрешение для подмножества позиций, соответствующих конкретным значениям s для выживания или рождения. Хотя гены могут содержать другие записи, модель не позволяет этим генам обеспечивать рождение (выживание) для конфигураций локальных состояний, которые соответствуют значениям s , для которых в маске рождения (выживания) есть бит 0.Например, с 16-битной маской при рождении и выживании 0x0406, в полутоталистическом случае 2 разрешено не больше правил GoL, а с маской 0x0606 — генетически закодированное расширение семейства моделей s = 2, 3 case 1 указан. Для моделей с более низкой симметрией маска выживания при рождении будет содержать до 64 бит. Таким образом, биты маски, соответствующие битам рождения и выживания генома, определяют, можно ли повлиять на локальное правило в соответствии с локальной конфигурацией. Глобально определенные маски рождения и выживания определяют вселенную локальных правил, которые будут исследованы эволюцией.Нули в этих масках уменьшают размер Вселенной, единицы в масках увеличивают Вселенную. Точное количество битов в масках рождения и выживания зависит от степени нарушения симметрии, используемой при построении правил, как описано ниже. Более сложное нарушение симметрии приводит к большему количеству битов в маске, что обычно дает более тонкий контроль над эволюционным процессом.

В этой работе мы рассматриваем два типа генетического кодирования правил:

1. 1.

   прямое позиционно-зависимое кодирование, присваивающее определенные биты генома (или, возможно, непрерывные наборы битов для избыточных кодировок) в определенных положениях конкретным записям LUT.

2. 2.

   модульное позиционно-независимое кодирование переменной длины, при котором геном кодирует (в любом выровненном по блоку положении) локальные состояния, которые приводят к следующему состоянию «1».

С s живыми соседями и центральным состоянием клетки c (0 или 1), имеется s + c геномов в соседстве, s + 1 для переходов выживания (и рождения с перезаписью) и с для чистых переходов рождения (\ (0 \ к 1 \)).Мы решили одинаково относиться к чистому рождению и перезаписывать переходы, и поэтому в стандартных моделях пренебрегали влиянием генома центральной клетки на процессы перезаписи, а также сохраняли единообразие для выживания. Что касается выживаемости, мы сравнили это с естественной альтернативой отклонений только от правил, определяющих центральный геном (1 из битов выбора в контрольном слове схемы репликации). Оставалось решить, как соседние геномы s должны определять отклонения от правил.В поисках убедительных конструкций, которые применимы ко всем возможным ненулевым значениям s , мы определили три способа объединения информации в отдельных геномах для конкретных записей LUT, которые должны привести к центральному состоянию живых клеток на следующем временном шаге: (i) И (ii) или (iii) Большинство. «И» означает, что все, «Или» по крайней мере один из геномов должны содержать LUT-переход, чтобы он был эффективным локально. «Большинство» означает, что либо \ ({\ ge} 1/2 \), либо \ ({>} 1/2 \) генома должны кодировать переход LUT, чтобы он был эффективным.Хотя мы кодировали каждый из этих вариантов в genelife , в этой статье мы сосредоточимся на случае (i). Мы возвращаемся к различным симметриям обобщений правил CA, выходящим за рамки полутоталистических правил GoL, после объяснения выбора предка.

Выбор предка.

Здесь мы обращаемся к выбору генома предка для копирования при создании или перезаписи живой клетки. В моделях эволюции обычная процедура выбора предка для потомства заключается в использовании либо случайного (нейтрального) отбора, либо взвешенной вероятностной выборки, либо турнирного отбора на основе свойств пригодности геномов, зависящих от последовательности.Однако в контексте расширения GoL введение случайного выбора предка вносит в модель, возможно, ненужный недостаток детерминизма. Если мы сначала рассмотрим нейтральный случай, то важно заметить, что в GoL рождение происходит только для 3-х живых соседей, и мы наблюдаем, что для всех возможных конфигураций 3-живых соседей существует детерминированно уникальный самый разный сосед, как показано на дополнительном рис. 2. То же самое верно для всех нечетных значений s , {1, 3, 5, 7}.Только для четырех ненулевых четных значений {2, 4, 6, 8} из s существуют неоднозначные конфигурации, в которых невозможно позиционно различить предков. В этих случаях существует ряд вариантов для детерминированного решения вопросов: (i) не разрешать рождение в этих неоднозначных случаях, (ii) использовать окрестности соседей для завершения выбора предка, (iii) полное рождение с другим например Кодирующая последовательность правила GoL, (iv) выполнять рекомбинацию между неразрешенными последовательностями, (v) различать последовательности по пригодности, если они разные, или вместо этого (vi) использовать случайный выбор, если другие различия не работают.Наша реализация позволяет использовать любой из этих вариантов. Важным моментом является то, что только подмножество конфигураций требует разрешения, и даже детерминированный алгоритм, который запрещает переходы (как в (i)) в этих случаях, является жизнеспособным. Обратите внимание, что одна из важных версий (ii) состоит в том, чтобы предпочесть предков, которые не выживут на следующем временном шаге, что подводит нас к следующему пункту.

Движение против копирования.

В то время как неразличимость 1-состояний в двоичных CA означает, что невозможно отличить движение от смерти и возрождения, в этой статье с генетической информацией, связанной с живыми состояниями, это возможно.Мы обнаружили, что в GoL и многих связанных правилах CA почти во всех случаях, когда ген выбирается в качестве предка нового живого состояния, ген не выживает в своем предыдущем месте. Это важно, потому что это означает, что для размножения обычно требуются два или более события рождения, и что события одного рождения обычно можно интерпретировать как движение. Мы реализовали опцию genelife, в которой мы обеспечиваем смерть для состояний родительских геномных клеток (в тех случаях, когда они в любом случае не перезаписываются или не помечаются для выживания таблицей правил CA).Это мало повлияло на динамику в рассматриваемом случае. С этой модификацией различие между рождением и движением становится ясным: движение происходит, если предок дает начало одной живой клетке в соседнем положении, а рождение происходит, если от этого предка происходит более одной живой клетки (и их скопированных геномов). Было бы важно, если бы мутация не происходила при переходах, связанных с движением. Кроме того, было бы уместно сделать выбор предка чувствительным к интерпретации движения против рождения: e.грамм. минимизировать количество родов, необходимое для поддержания динамики. Например, изолированный стержень из трех живых состояний — это генератор GoL между вертикальной и горизонтальной конфигурациями. В детерминированном каноническом назначении самых разных предков предков от трех живых соседей центральный ген копируется в два новых сайта, так что (без мутации) стержень становится генетически однородным за один шаг. Этот процесс явно является механизмом копирования. С другой стороны, при каноническом назначении предков 0-битным значением два периферических гена циркулируют против часовой стрелки, и это более естественно понимать как процесс движения, и поэтому он должен выполняться без мутаций.Мы откладываем дальнейшее исследование разветвлений различий между движением и копированием для более поздних работ.

Дополнительные механизмы выбора.

По сути, модели отбора различают три режима отбора:

1. 1.

   Нейтральная модель, для которой детерминированный позиционно-зависимый выбор предка, описанный выше, см. Также Дополнительные электронные материалы, является альтернативой случайному выбору.

2. 2.

   Выбор основан на сравнении приспособленности как свойства отдельного человека, независимо от присутствия других людей по соседству.Это свойство хорошо упорядочивать все генетические последовательности (по пригодности) с обеспечением транзитивности в сравнениях: , т.е. A> B и B> C подразумевает A> C. Основное внимание здесь уделяется механизмам отбора, которые приписывают возрастающую стоимость. к более продуктивной (менее GoL-подобной) и более конкретной спецификации правил, способствующей сложной динамике, близкой к GoL. Мы действительно исследуем влияние для сравнения ряда простых давлений отбора на уровне последовательностей, таких как отбор, благоприятствующий генетическим последовательностям с большим или меньшим количеством единиц.

3. 3.

   Отбор, основанный на соревновании или турнире между индивидуумами, в котором приспособленность зависит от другого участвующего индивидуума, нет транзитивного упорядочения геномов, а с точки зрения популяции приспособленность генома зависит от плотности популяции. Возможно, самый известный пример сильно неупорядоченной приспособленности — это игра ножницы-бумага-камень A> B> C> A. Вместо этого мы выбрали четыре класса последовательности (A, B, C, D) с выбором A> D> C> A, а также D> B и C> B.Эта схема интересна тем, что поддерживает сосуществование нескольких последовательностей с использованием нескольких космических кораблей.

Обратите внимание, что независимо от этих необязательных дополнительных механизмов отбора по выбору предка, совместное генетическое кодирование правил для LUT-переходов означает, что также существует основной отбор для последовательностей, которые могут эффективно индуцировать пролиферацию в их местности путем поддержки правила рождения или выживания.

Симметрии правил.

Для генетически зависимых правил естественным первым семейством является расширенный класс симметрии GoL из 2 ¹⁸ полутоталистических правил, различающих 18 состояний (2 центральных состояния, умноженных на 9: сумма с живых соседей в диапазоне от 0 до 8) . Редкость таких правил со свойствами, близкими к GoL, побудила нас также рассмотреть более широкие семейства правил с более низкой симметрией, различая до 64 локальных состояний соседства (максимум, для которого 64-битный геном может кодировать правило).Полный набор из 512 = 2 ^{8 + 1} выделенных локальных состояний (9 ячеек), дающих начало 2 ⁵¹² возможных правил, слишком велик для первоначального исследования, особенно с нашими геномами ограниченной длины, и физически менее привлекателен. потому что он не принимает во внимание пространственную симметрию. Между полутотализмом и полной асимметрией мы выделяем три промежуточные симметрии (случаи 3–5 ниже). Это приводит к следующим шести случаям, из которых мы реализуем и изучаем первые пять:

1. 1.

   Полутоталистические правила с с = 2, 3 (динамика генов с фиксированными однородными правилами) (4/4)

2. 2.

   Полутоталистические правила с = 1–8 с LUT для 1- состояния, определяемые генами (16/18)

3. 3.

   Кварталютные правила с = 1–7, se = 0–4 с четким количеством углов и краев (46/50)

4. 4.

   Правила симметрии октавианского вращения для с = 2–6, крот = 0–9 (64/68)

5. 5.

   Изотропные правила в 2D (4-rot’n, 4-refl’n) для с = 0–4, crot = 0–12 (64/102)

6. 6.

   Полный набор правила без редукции симметрии (512).

Цифры в скобках — это количество выделенных локальных конфигураций в указанном семействе локальных правил CA: то есть количество битов, необходимых для определения правил, для (выбрано с / все с ). Эти конфигурации делятся на две подмножества равного размера: рождение / движение и выживание: правила рождения / движения включают копирование / перемещение генома от одного из соседей.Правила выживания для текущего состояния «1» определяют другие исключения из правила по умолчанию, которым является следующее состояние «0». Для каждого значения с мы также вводим контрольный бит «перезапись», который определяет, могут ли правила рождения / движения перезаписывать существующую живую ячейку или нет. Они собираются в маску перезаписи для восьми значений s 1–8 с полутоталистическим управлением этим свойством (без перезаписи s = 0).

Мы обнаружили, что полутоталистический случай является слишком грубым кодированием правил СА, чтобы допустить значительную генетическую эволюцию сложных структур за пределами классической игры в жизнь.Мы исследуем более дифференцированные правила и обнаруживаем, что они вызывают интересную динамику. В сочетании с генетической популяцией эти дифференцированные правила быстро развиваются, чтобы размножаться, если они не очень сильно ограничены (введенной выше маской рождаемости и выживаемости).

Мы предваряем это исследование в Разд. 2.1 с правилами, которые, как правило GoL, могут давать живые клетки только в течение с = 2, 3 и для отклонений от фиксированного правила без генетической детерминации. Как мы увидим, некоторые из интересных эволюционных явлений, обнаруженных Genelife, уже охватываются этим простейшим случаем.Наивно, можно было бы ожидать, что 2 × 2 = 4 выделенных состояния ( c, s ) = (0 или 1, 2 или 3), которые, возможно, могут привести к живым состояниям и, следовательно, 2 ⁴ = 16 различных генетических расширений. Мы проводим обзор дополнительных вариантов, доступных для сочетания генетики с динамикой в ​​этом первом случае, и реализуем их в единой компьютерной программе для изучения свойств модели.

2.1 Полутоталистические правила, включающие только s = 2, 3

Поскольку GoL, начиная со случайных компактных паттернов живых состояний, почти наверняка расслабляется до набора несвязанных простых паттернов или периодических структур, при этом новые живые состояния создаются только в небольшое количество контекстов, это не является хорошей основой для эволюции.Напротив, традиционный подход, обобщающий GoL [20], требует, чтобы правила рождения и выживания формировали единый интервал значений суммы соседства с нижним и верхним пределами в сумме переменной с, ограничивая возможные таблицы правил до семейство с членами, указанными четырьмя целыми числами S _l S _u B _l B _u. Большинство этих правил приводят к сильному распространению живых состояний или их исчезновению, и для того, чтобы генетическое кодирование могло дать новую интересную динамику, оказывается важным дальнейший анализ таблиц правил в непосредственной близости от правила 2333 GoL. .

Генетические модификации, которые уменьшают количество конфигураций, приводящих к живым состояниям, будут еще больше ограничивать потенциал продолжающейся эволюции, которая требует более активных правил (больше конфигураций соседних состояний, ведущих к живым клеткам), чем GoL. Самый экономный первый выбор, как и для GoL, — продолжать рассматривать только правила со следующими живыми состояниями в течение с = 2 или 3 живых ближайших соседа, , т.е. , выделяя 4 соседних штата в качестве кандидатов на живое следующее центральное состояние c: ( c , s ) \ (\ in \) {(0, 2), (0, 3), (1, 2), (1, 3)}.Поскольку существует 4 начальных состояния и 2 прогнозируемых исхода (живые или нет) для следующего состояния центральной ячейки, существует 2 ⁴ таких правил, соответствующих подмножествам начальных состояний, которые приводят к действующему следующему состоянию. Правило GoL имеет выживаемость для s = 2, 3 и рождение для s = 3, что соответствует подмножеству R _GoL = {(0, 3), (1, 2), (1, 3)} . Поскольку нам нужны более активные правила, логично начать с того, чтобы позволить генам управлять отсутствующим правилом рождения \ (\ left ({0,2} \ right) \ to 1 \) в течение с = 2.Если распространение, вызванное этим дополнительным процессом рождения, окажется слишком сильным, то можно противостоять этому, удалив один или несколько элементов R _GoL . Эта компенсация может быть фиксированной или зависеть от генов. Поскольку существует ряд промежуточных и гибридных случаев, мы суммируем различные варианты, которые мы исследовали, в таблице 1.

Чтобы отличить генетическую зависимость от единообразных изменений правил, мы разделили процессы выживания и рождения на две необязательно выполняемые стадии, первая зависит от селективной генетики (S _g и B _g ), а вторая генетически независимый ( у.е.е. , S _f и B _f ), как показано в таблице 1. Первые 8 бинарных опционов в таблице 1 приводят к 144 различным случаям. Для рождения все 2 ⁴ = 16 случаев различны, в отличие от случая выживания, где всего 3 × 3 = 9 случаев. Даже если рождение будет принудительным, геномы живых соседей могут по-прежнему иметь жизненно важное значение для будущей динамики, определяя, кто из них станет предком только что родившегося генома. В дополнение к различию рождения и выживания в зависимости от состояния центральной клетки, есть еще одна возможность, открытая генетикой, которая не различается в бинарной GoL: вместо того, чтобы просто оставаться в живых, геном следующего состояния может быть изменен. перезаписывается одним из соседних геномов в соответствии с процессом рождения.Мы обозначаем этот бинарный вариант O _2/3 , поскольку он может быть разрешен независимо для s = 2, 3. Это соответствует хорошо изученной модели популяционной генетики Морана [34]. Таким образом, существует 576 различных моделей генетического расширения, даже если не принимать во внимание детали генетической зависимости.

В интересах дальнейшего ограничения и анализа степени отклонений правил от GoL мы также записываем здесь для полноты два дополнительных бинарных опциона N _r и N _s , которые применяют правила GoL, если, соответственно, предыдущее правило перехода было правило, отличное от GoL, или текущее состояние было последним произведено переходом, отличным от GoL.В симуляциях, близких к GoL, окраска ячеек по отклонениям от правил GoL этими двумя способами позволяет оценить как потенциальное, так и эффективное влияние измененных правил на динамику.

В первом столбце таблицы записываются переходные процессы, расширяющие правила GoL. Из 4096 вариантов, раскрытых в этой таблице, только 9/16, то есть 2304 из них, различны, потому что различны только 3/4 из выборочных / принудительных вариантов выживания. Остальные столбцы состоят из порядкового номера nr, состояния центральной ячейки c, к которому применяется переход, суммы s живых соседей, обозначения перехода, где S и B обозначают выживание и рождение, и нижние индексы g и f для генетического и принудительного .Все двенадцать опций, кроме 4 и 5, были реализованы в программном обеспечении genelife. Таблица 1.

Бинарные опции для управления genelife ограничены 2 или 3 живыми соседями.

Еще предстоит принять несколько решений, связанных с выбором предка, даже после того, как был сделан выбор в таблице 1. Например, даже для нейтральных моделей можно поддерживать рождение только в том случае, если два генома одинаковы или разные, делая нейтральный выбор, какой из них будет предком для потомства между ними, если этот критерий выполняется.

2.2 Генетически закодированные полутоталистические правила для s = 1–8

Для полутоталистического случая, если мы исключим особые случаи спонтанных родов (B ₀ т.е. рождение для s = 0) и выживание в одиночестве (S ₀ ), то имеется 8 + 8 = 16 выделенных состояний, которые могут быть независимо частью активного набора правил следующего состояния. В этом случае геномы могут указывать любую справочную таблицу (LUT) в зависимости только от центрального состояния c и соседней суммы s через два отдельных подмножества значений s-1 для выживания (1 → 1) и рождения (0 → 1).Отсутствие рождения с = 0 эквивалентно отсутствию спонтанного зарождения жизни без соседней информации (как в эксперименте Пастера), но [20] раскрывает интересные случаи с допустимым выживанием с = 0. Для s = 1..8 существует 2 набора правил CA ¹⁶ , и они могут быть закодированы двоичным геномом длиной 16 с одним битом на запись LUT. В этой статье мы ограничиваем наше внимание геномами максимальной длины 64 и часто используем термин геном для обозначения этой полной последовательности, оставляя термин ген для обозначения спецификатора части таблицы правил.Мы также можем использовать несколько битов (\ (n_ {c} \)) для кодирования каждой записи LUT для активного правила, например, когда активен только один из возможных паттернов генов \ (n_ {c} \), а затем геномы длина 16 × \ (n_ {c} \) обязательны. В этой статье мы рассматриваем этот вариант только для полутоталистического случая, когда в геноме достаточно длины, чтобы разрешить диапазон значений \ (n_ {c} \) = 1, 2 или 4.

Альтернатива модульное кодирование использует 4 бита на запись: 3 бита для кодирования значений s , для которых следующее состояние является живым, плюс 1 бит для выживания или рождения.Для стандартного GoL потребуется указать как минимум 3 × 4 = 12 бит, 0xb23 в шестнадцатеричной системе счисления, чтобы 64-битные геномы, такие как 0xaaaaaaaa22221111 или любая другая комбинация только трех цифр 1, 2, a, кодировали GoL. Более длинные геномы могут многократно содержать одну и ту же запись, что обеспечивает устойчивость к мутационным ошибкам, особенно когда маска выживания при рождении делает значительное количество записей неэффективными. Например, последовательность 0x0000000000000a21 кодирует локальное правило GoL, если маска при рождении и выживании равна 0 для s = 1.

2.3 Квартальные правила

s = 1–8, se = 0–4, Подсчет углов / краев (46)

Из геометрии ясно, что из 8 соседних участков четыре угловых участка расположены дальше дальше (расстояние \ (\ sqrt 2 \)) от центрального узла, чем узлы с центрированием по краю (расстояние 1) на единичной квадратной решетке. Мы подсчитываем количество активных сайтов с центрированием по краю как se , тогда, если учитывается расстояние и соседние группы в противном случае игнорируются, переходы состояний четвертого тотального CA зависят от кортежа ( с, se ) с возможными значениями se в диапазоне от max (0, s — 4) до min ( s , 4) с номерами различных конфигураций для s = 0–8 из {1, 2, 3, 4, 5, 4, 3, 2 , 1}, всего 25.Если мы исключим конфигурации s = 0, 8, для которых это различие не играет роли по сравнению с полутоталистическим случаем, тогда существует 23 различных соседних конфигурации, отличающихся этой симметрией, и в общей сложности 46 различных записей LUT для выживания и рождения. В 64-битном геноме возможно только 1-битное прямое кодирование переходов LUT, но также допускается модульное кодирование отдельных правил: использование 6-битного кода на правило в виде комбинации (i) 4-х битов для указания B / S и s — 1 (ii) 2 бита для указания se в диапазоне 0..3. Значение ( с, se ) = (4, 4) помещается (и декодируется) как исключение в одной из недостигнутых битовых комбинаций. В одном геноме можно закодировать не более десяти таких модулей, что достаточно для определения правил GoL и многих других.

На самом деле, если мы посчитаем сумму взвешенных расстояний, каждые с, конфигурация se различна, и поэтому эта четвертототалистическая симметрия фактически заслуживает рассмотрения как вариант в семействе полутоталистических правил, который зависит только от сумма живых соседей (в данном случае взвешенная сумма).

2.4 Генетически закодированные правила симметрии Октавиана для

с = 2-6 (64)

Альтернативное нарушение симметрии полутоталистического случая включает 8-кратную симметрию вращения, в которой игнорируются различия между угловым и краевым состояниями (8 соседние позиции решетки считаются лежащими на равном расстоянии друг от друга на кольце). Хотя невозможно сделать это одновременно в 2D для всех сайтов, можно рассматривать эту симметрию как физическую, когда возможность прямого контакта с соседом более важна, чем расстояние.В отличие от полутоталистического случая, мы затем различаем группы живых клеток вокруг этого кольца, считая все 8 вращений кольца симметричными. Эта простая октавианская симметрия приводит к следующему количеству различных паттернов для каждого значения s из 0–8 {1, 1, 4, 7, 10, 7, 4, 1, 1}. Поскольку нас больше всего интересуют случаи, обобщающие правила с = 2, 3 GoL, а случаи с = 0, 1, 7, 8 могут считаться принципиально менее интересными, мы сосредоточимся на центральных значениях с. = 2–6, для которых 32 различных конфигурации (до симметрии октавы) допускают возможные 32 правила выживания и 32 правила рождения.Этот выбор целесообразен, поскольку позволяет прямое однобитовое генетическое кодирование каждого правила перехода для 1 на следующем временном шаге, чтобы соответствовать 64-битному геному. Альтернативное гибридное модульное кодирование правил использует комбинацию (i) 5 битов для указания B / S, s — 1 и какой из двух наборов из 5 выделенных конфигураций адресуется, и (ii) 5 битов в качестве маски, определяющей какая из этих 5 конфигураций активна. В одном геноме может быть закодировано не более шести таких модулей, чего достаточно, например, для определения правил GoL.

Класс симметрии и, следовательно, запись LUT для любой конкретной конфигурации живых соседей могут быть эффективно найдены путем определения канонического минимального значения по восьми возможным поворотам восьмибитного шаблона, рассматриваемого как восьмибитовое целое число, и сопоставления любой конфигурации с его каноническое минимальное значение, чтобы найти его индекс в LUT.

2.5 Изотропные генетически закодированные правила для

с = 0–4 (64)

При полной двумерной пространственной симметрии (4 поворота и 4 отражения) количество выделенных конфигураций для с = 0.{8} \), {1, 8, 28, 56, 70, 56, 28, 8, 1}, с суммой 256. В этом исследовании с нашими 64-битными геномами мы будем полностью исследовать только эволюцию дифференцированных правила для нижнего диапазона s = 0..4, с 32 различимыми конфигурациями, с использованием 1 бита в каждом геноме для определения правил выживания и рождения в прямом кодировании. Как и в разд. 2.4, альтернативное гибридное модульное кодирование правил использует на этот раз комбинацию (i) 6 битов для указания B / S, s и какой из двух наборов из 6 выделенных конфигураций адресован, и (ii) 6 битов в качестве маски, определяющей какая из этих 6 конфигураций активна.В одном геноме можно закодировать не более пяти таких модулей, что достаточно, например, для определения правил GoL.

Границы | Подход с использованием квантовых конечных автоматов к моделированию химических реакций

1 Введение

В последнее время связь между сложными реакциями и их термодинамикой получила широкий отклик в исследовательском сообществе. Первоначально, в 1970-х годах, Конрад [1] обработал информацию о молекулярных системах и заявил, что сложные биохимические системы не могут быть проанализированы на классических компьютерах.До сих пор в искусственных подходах для решения проблем используются сложные биомолекулы или системы реакции-диффузии на основе логических вентилей [2–4]. Классические системы ненадежны и неспособны описывать квантовые системы. Некоторые задачи, невозможные в классических системах, могут быть реализованы в квантовых системах. Квантовые вычисления связаны с компьютерной технологией, основанной на принципах квантовой механики, которая описывает поведение и природу материи и энергии на квантовом уровне [5]. Квантовые вычисления демонстрируют вычислительную мощность и другие свойства компьютеров, основанных на принципах квантовой механики.

Модели конечных автоматов — это абстрактные вычислительные устройства, которые играют решающую роль в решении вычислительных задач в теоретической информатике. Классическая теория автоматов тесно связана с теорией формального языка, где автоматы ранжируются от самых простых до самых мощных в зависимости от их способности распознавания языка [6]. Классическая теория автоматов имеет большое значение из-за ее практических приложений в реальном времени при разработке нескольких областей. Поэтому естественной целью является изучение квантовых вариантов классических моделей автоматов, которые играют важную роль в квантовой обработке информации.

Теория квантовых автоматов разработана с использованием принципов квантовой механики и классических автоматов. Квантовые вычислительные модели позволяют исследовать ресурсы, необходимые для вычислений. Вскоре после мозгового штурма квантового алгоритма факторизации Шора [7] были представлены первые модели квантовых конечных автоматов (QFA). Первоначально Кондакс и Уотроус [8], а также Мур и Кратчфилд [9] отдельно предложили концепцию квантовых автоматов. С тех пор было изучено и продемонстрировано множество моделей квантовых автоматов в различных направлениях, таких как QFA, латвийская QFA, 1.5-сторонний QFA, двусторонний QFA (2QFA), квантовая последовательная машина, квантовые выталкивающие автоматы, квантовая машина Тьюринга, квантовые мультисчетные машины, квантовые автоматы с очередью [10], квантовые многоголовые конечные автоматы, QFA с классическими состояниями (2QCFA) [11 , 12], краткость состояний двусторонних вероятностных конечных автоматов (2PFA), QFA, 2QFA и 2QCFA [13–15], интерактивные системы доказательства с QFA [16, 17], квантовые конечные автоматы состояния матричного произведения [18 ], распознавание проблем с помощью QFA [19–22], квантово-омега-автоматы [23] и полуквантовые двусторонние конечные автоматы [24–26], преимущества QFA во временной сложности [27], неоднородные классы полиномиального размера QFA [28, 29], QFA и линейная темпоральная логическая взаимосвязь [30], и многое другое за последние два десятилетия [31–34].Эти модели эффективны при определении границ различных вычислительных возможностей и выразительной мощности [35–37]. Квантовые компьютеры более мощные, чем машины Тьюринга и даже вероятностные машины Тьюринга. Таким образом, математические модели квантовых вычислений можно рассматривать как обобщения их физических моделей.

Вычислительная биохимия — быстро развивающаяся область исследований на стыке биологии, химии, информатики и математики. Это помогает нам применять вычислительные модели для понимания биохимических и химических процессов и их свойств.Комбинация химии и классической теории автоматов обеспечивает конструктивные средства уточнения количества объектов, позволяющих понять энергетическую стоимость вычислений [38]. Исследования в области химических вычислений постоянно росли. Существует два способа моделирования сложных химических реакций: абстрактные устройства и формальные модели, основанные на перезаписи мультимножества [39]. Сети сложных химических реакций осуществляют химические процессы, имитирующие работу классических моделей автоматов.Недавно Дуэнас-Диез и Перес-Меркадер [38, 40] разработали химические конечные автоматы для обычных языков и химические автоматы с несколькими стеками для контекстно-свободных и контекстно-зависимых языков. Кроме того, дается термодинамическая интерпретация принятия / отклонения химических автоматов. Полезно понять энергетическую стоимость химических вычислений. Они использовали реактор с одним горшком (смешанный контейнер), в котором химические реакции и молекулярное распознавание происходят после нескольких этапов, без использования какой-либо вспомогательной геометрической помощи.

В классической теории автоматов известно, что двусторонние детерминированные конечные автоматы (2DFA) могут быть разработаны для всех регулярных языков. Также было исследовано, что 2PFA может быть разработан для нерегулярного языка L = {anbn | n≥1} за экспоненциальное время [38, 40]. Исследования последовательно развивались в области квантовых вычислений и обработки информации. В теории квантовых автоматов было доказано, что 2QFA может быть разработан для L с односторонней ограниченной ошибкой и остановлен за линейное время.Более того, было продемонстрировано, что 2QFA также может быть разработан для неконтекстно-свободного языка L = {anbncn | n≥1} [8]. Следовательно, 2QFA строго более мощный, чем его классические аналоги, основанный на способности распознавания языка.

Область химии и химических вычислений играет важную роль в развитии вычислительных моделей, имитирующих поведение систем на атомарном уровне. На это сильно влияет вычислительная мощность квантовых компьютеров. Исходя из вышеупомянутых фактов, мы смоделировали химические реакции в форме формальных языков и представили те, которые используют двусторонние QFA.Основная цель — изучить, как химические реакции выполняют идентификацию химической последовательности, эквивалентную моделям квантовых автоматов, без использования биохимии или каких-либо вспомогательных устройств. Решающим преимуществом этого подхода является то, что химические реакции в форме подписей принятия / отклонения могут обрабатываться за линейное время с односторонней ограниченной ошибкой (если автомат допускает ошибку только в одном направлении, т. Е. Либо в случаях «нет», либо в случаях «да»). Эта статья имеет следующий вид: Подраздел посвящен предыдущим работам.В разделе 2 даются некоторые предварительные сведения. Определение двусторонних QFA дано в разделе 3. В разделе 4 химические реакции транскрибируются на формальных языках и моделируются с использованием подхода двусторонних QFA. Краткое изложение работы приведено в Разделе 5. Наконец, Раздел 6 является заключением.

1.1 Предыдущие работы

Область химических вычислений имеет богатую и интересную историю. Различные исследователи представили химические вычисления, используя концепцию систем реакции-диффузии на основе логических вентилей и подходов искусственного интеллекта.В начале 1970-х Конрад [1] дифференцировал обработку информации в молекулах с помощью цифровых вычислений. Почти десять лет спустя Okamoto et al. [43] предложили концепцию теоретического химического диода в циклических ферментных системах. Доказано, что его можно использовать для анализа динамического поведения событий метаболического переключения в биокомпьютере. В 1991 году Hjelmfelt et al. [44] разработали нейронные сети и конечные автоматы с использованием химических диодов. Было обнаружено, что выполнение универсальной машины Тьюринга возможно с использованием соединительных химических диодов.Hjelmfelt et al. построил синхронизированные конечные автоматы из двоичного сумматора, двоичного декодера и стековой памяти и показал, что конечные автоматы можно моделировать с помощью синхронизированных нейронных сетей.

В 1995 году Тот и Шоуолтер [45] реализовали логические вентили И и ИЛИ, используя системы реакции-диффузии, в которых сигналы программируются с помощью химических волн. Это была первая эмпирическая реализация химических логических ворот. В 1997 году Магнаско [46] показал, что логические вентили могут быть построены и реализованы в химической кинетике гомогенных растворов.Доказано, что такие конструкции обладают вычислительной мощностью, эквивалентной машине Тьюринга. Адамацки и Лейси Костелло [47] экспериментально поняли химический элемент XOR, следуя тому же подходу, который использовали Тот и Шоултер в 2002 году. Кроме того, Górecki et al. [48] ​​построили химические счетчики для обработки информации в возбудимых реакционно-диффузионных системах.

Это одно из самых многообещающих новых направлений исследований. Некоторые трудности могут быть вызваны соединением нескольких вентилей вместе для сложных вычислений.Таким образом, в последнее время исследователи начали сосредотачиваться на собственных химических вычислениях, то есть без систем реакции-диффузии. В 1994 году Адлеман [49] предложил концепцию вычисления ДНК и решил проблему гамильтонова пути, изменив нити ДНК. В 2009 году Бененсон [2] рассмотрел инструменты биологических измерений для биокомпьютеров нового поколения. Prohaska et al. [3] изучили белковый домен с помощью вычисления хроматина и представили хроматин как мощную машину для химических вычислений и обработки информации.В 2012 году Брайант [4] доказал, что хроматиновый компьютер вычислительно универсален, используя его для решения примера комбинаторной задачи.

Структуры ДНК и РНК представлены с использованием концепции классической теории автоматов [50, 51]. Krasinski et al. [52] представляли ограниченный фермент в ДНК с автоматами выталкивания в кольцевом режиме. Хренников и Юрова [53] смоделировали поведение белковых структур с помощью классической теории автоматов и исследовали сходство между квантовыми системами и моделированием поведения белков.Бхатиа и Кумар [54] смоделировали вторичные структуры рибонуклеиновой кислоты (РНК), используя двусторонние QFA, которые останавливаются в линейном времени. Дуэнас-Диез и Перес-Меркадер разработали молекулярные машины для химических реакций. Собственные химические вычисления были реализованы за пределами логических вентилей, то есть с помощью химических автоматов [40]. Было продемонстрировано, что химические реакции, записанные на формальных языках, могут быть распознаны машиной Тьюринга без использования биохимии [38]. Недавно Bhatia и Zheng [55] смоделировали вторичные структуры РНК шпильки, псевдоузла и гантели с помощью 2QCFA.

2 Предварительные сведения

В этом разделе приведены некоторые предварительные сведения. Мы предполагаем, что читатель знаком с классической теорией автоматов и концепцией квантовых вычислений; в противном случае читатель может обратиться к теории автоматов [6], квантовой информации и вычислениям [5, 56]. Линейная алгебра унаследована от квантовой механики для описания области квантовых вычислений. Это важный математический инструмент, который позволяет нам представлять квантовые операции и квантовые состояния матрицами и векторами, соответственно, которые подчиняются правилам линейной алгебры.В квантовой теории вычислений используются следующие понятия линейной алгебры:

• Векторное пространство ( V ) [56]: векторное пространство ( V ) определяется над полем F комплексных чисел ℂ, состоящим из непустых набор векторов, удовлетворяющий следующим операциям:

• Сложение: Если два вектора | a〉 и | b〉 принадлежат V , то | a〉 + | b〉 ∈V.

• Умножение на скаляр: если | a〉 принадлежит V , то λ | a〉 ∈V, где λ∈ℂ.

• Нотация Дирака [5]: В квантовой механике нотация Дирака является одной из наиболее характерных особенностей линейной алгебры.Комбинация вертикальных и угловых стержней (|〉 〈|) используется для развертывания квантовых состояний. Он обеспечивает внутреннее произведение любых двух векторов. Бюстгальтер 〈b | и ket | a〉 представляют вектор-строку и вектор-столбец соответственно.

| a〉 = [α1α2α3], 〈b | = [β1 * β2 * β3 *], | a〉 〈b | = [α1β1 * α1β2 * α1β3 * α2β1 * α2β2 * α2β3 * α3β1 * α3β2 * α3β3 *] [ 1], где βi * обозначает комплексное сопряжение комплексного числа αi.

• Квантовый бит [34]: Квантовый бит (кубит) — это единичный вектор, определенный в комплексном векторном пространстве ℂ2. В общем, он представлен как суперпозиция двух базисных состояний, помеченных | 0〉 и | 1〉.

| ϕ〉 = α | 0〉 + β | 1〉 [2]

• Вероятность появления состояния | 0〉 равна | α | 2, а | 1〉 равна | β | 2. Он удовлетворяет | α | 2+ | β | 2 = 1. Две комплексные амплитуды (α и β) представлены одним кубитом. Таким образом, 2n комплексных амплитуд можно представить n кубитом.

• Квантовое состояние [5]: квантовое состояние | ψ〉 определяется как суперпозиция классических состояний

| ψ〉 = α1 | w1〉 + α2 | w2〉 +… + αn | wn〉 [3] где αi s — комплексные амплитуды, а | wi〉 s — классические состояния для 1≤i≤n. Следовательно, квантовое состояние | ψ〉 может быть представлено как n -мерный вектор-столбец.

• Унитарное преобразование: в квантовой механике преобразование между квантовыми системами должно быть унитарным. Рассмотрим состояние | ψ〉 квантовой системы в момент времени t : | ψ〉 = α1 | w1〉 + α2 | w2〉 +… + αn | wn〉, преобразованное в состояние | ψ ′〉 в момент времени t ‘: | ψ ′〉 = α1 ′ | w1〉 + α2 ′ | w2〉 +… + αn ′ | wn〉, где комплексные амплитуды связаны соотношением | ψ ′ (t ′)〉 = U (t′ − t) | ψ (t )〉, Где U обозначает зависящий от времени унитарный оператор, для которого выполняется равенство (U (t′ − t)) * U (t′ − t) = 1 и ∑ i = 1n | αi | 2 = | αi ′ | 2 = 1 [5].

• Гильбертово пространство: физическая система описывается комплексным векторным пространством, называемым гильбертовым пространством H [56].Это позволяет нам описать основу квантовой системы. Прямая сумма | x | y〉: H⊕H → ℂ или скалярное произведение | x | v〉: H⊗H → ℂ двух подпространств удовлетворяет следующим свойствам для любых векторов:

• Линейность: (α 〈x | + β 〈y |) | z〉 = α | x | z〉 + β | y | z〉.

• Симметричное свойство: | x | y〉 = | y | x〉.

• Положительность: | x | x〉 ≥0 и | x | x〉 = 0, если x = 0, где x∈H.

• где x, y, z∈H и α, β∈ℂ.

• Квантовый конечный автомат (QFA) [57]: он определяется как пятерка (Q, Σ, sint, Pacc, Uσ), где

• Q — это набор состояний,

• Σ — это входной алфавит,

• Гильбертово пространство H и sinit∈H — это начальный вектор, такой что | sinit | 2 = 1,

• Hacc⊂H и Pacc — оператор проекции принятия на Hacc,

• Uσ обозначает унитарный переход матрица для каждого входного символа (σ∈Σ).

Процедура вычисления QFA состоит из входной строки w = σnσ2… σn. Автомат работает, считывая каждый входной символ, и соответствующие им унитарные матрицы применяются к текущему состоянию, начиная с начального состояния. Квантовый язык, принятый QFA, представлен как функция fQFA (w) = | sinitUwPacc | 2, где Uw = Uσ1Uσ2… Uσn. Головке ленты разрешается двигаться только в правильном направлении. Наконец, наблюдается вероятность QFA в состоянии принятия: то есть указывается, принята ли входная строка QFA или отклонена.Его также называют квантовым конечным автоматом реального времени.

В зависимости от движения головки ленты, QFA классифицируется как односторонний QFA, 1,5-сторонний QFA и 2QFA. В 1,5-стороннем QFA головке ленты разрешено двигаться только в правом направлении или она может быть неподвижной, но не может двигаться в левом направлении. Было доказано, что он может быть разработан для неконтекстно-свободных языков, если входная лента круговая [58]. В этом исследовании мы сосредоточились на модели 2QFA из-за большей вычислительной мощности по сравнению с ее классическими аналогами.

3 двусторонних квантовых конечных автомата

Квантовый конечный автомат (QFA) — это квантовый вариант классического конечного автомата. В QFA квантовые переходы применяются путем считывания входных символов с ленты [9]. Двусторонний квантовый конечный автомат (2QFA) является квантовым аналогом двустороннего детерминированного конечного автомата (2DFA). В 2QFA ленточная головка может двигаться либо влево, либо вправо, либо может быть неподвижной. Иллюстрация 2DFA показана на рисунке 1.

РИСУНОК 1 . Представление двусторонних детерминированных конечных автоматов.

1. [9] Двусторонний квантовый конечный автомат представлен шестеркой (Q, Σ, δ, q0, Qacc, Qrej), где

• Q — конечный набор состояний.

• Σ — входной алфавит.

• Функция перехода δ определяется как δ: Q × Γ × Q × D → ℂ , где ℂ — комплексное число, Γ = Σ∪ {#, $} и D = {- 1,0, + 1} представляют левое, стационарное и правое направление ленточной головки.

• Q = Qacc∪ Qrej∪ Qnon, где Qnon, Qacc и Qrej представляют собой набор состояний без прерывания, принятия и отклонения, соответственно. Функция перехода должна удовлетворять следующим условиям:

(i) Условие локальной вероятности и ортогональности:

∑ (q ′, d) ∈Q × D∀ (q1, σ1), (q2, σ2) ∈Q × Γδ (q1 , σ, q ′, d) ¯δ (q2, σ, q ′, d) = {1 q1 = q20 q1 ≠ q2}

(ii) Первое условие отделимости:

∑q′∈Q∀ (q1, σ1) , (q2, σ2) ∈Q × Γδ (q1, σ1, q ′, + 1) ¯δ (q2, σ2, q ′, 0) + δ (q1, σ1, q ′, 0) ¯δ (q2, σ2, q ′, — 1) = 0

(iii) Второе условие отделимости:

∑q′∈Q∀ (q1, σ1), (q2, σ2) ∈Q × Γδ (q1, σ1, q ′, + 1 ) ¯δ (q2, σ2, q ′, — 1) = 0

Для каждого σ∈Γ 2QFA называется упрощенным, если существует унитарный линейный оператор Vσ на внутреннем пространстве произведения такой, что L2 {Q} → L2 {Q}.Функция перехода представлена ​​как

δ (q, σ, q ′, d) = {q′Vσq0 | if D (q ′) = delse}, [5]

, где q′Vσq — коэффициент при | q ′〉 в Vσ | q〉.

Рассмотрим входную строку w , записанную на входной ленте с обоими концевыми маркерами, такими как # w $. Расчет 2QFA производится следующим образом. Головка ленты находится над входным символом σ, а автомат находится в любом состоянии q . Затем состояние 2QFA изменяется на q ′ с амплитудой δ (q, σ, q ′, d) и перемещает головку ленты на одну ячейку вправо, в стационарном и левом направлениях согласно ∈ {−1,0, + 1}.Это соответствует унитарной эволюции в пространстве внутренних произведений ℋn.

Вычисление 2QFA представляет собой цепочку суперпозиций c0, c1, c2,…., Где c0 обозначает начальную конфигурацию. Для любого ci, когда автомат наблюдается в состоянии суперпозиции с амплитудой αc, он имеет вид Uδ | ci〉 ∑c∈Cnαc | ci〉, где Cn представляет собой набор конфигураций. Вероятность, связанная с конфигурацией, вычисляется абсолютными квадратами амплитуды. Суперпозиция считается допустимой, если сумма квадратов модулей их амплитуд вероятности унитарна.В квантовой теории эволюция во времени задается унитарными преобразованиями. Каждая функция перехода δ вызывает оператор преобразования гильбертова пространства ℋn за линейное время.

Uδw | q, j〉 = ∑ (q ′, d) ∈Q × Dδ (q, w (j), q ′, d) | q ′, j + d mod | w |〉

для каждого (q, j) ∈C | w |, где q∈Q, j∈Z | w | и продолжен на ℋn по линейности [9, 59].

4 Моделирование химических реакций

Прежде чем мы распознаем химические реакции с помощью двухсторонней модели QFA, важно показать, как работает вычислительная химия.На рисунке 2 показана иллюстрация распознавания языка с помощью модели химических вычислений. Он состоит из трех частей: i) смешанный контейнер, в котором происходит процесс вычислений, ii) входной транслятор, который переводит химические аликвоты во входные символы и выдает их последовательно в зависимости от времени обработки, iii) система для мониторинга реакции автомат как химический критерий. Наконец, химические вычисления создают четко определенные химические сигнатуры принятия / отклонения для входных данных.Например, если количество a s и b s равно на входе, то химическое вычисление производит тепло, то есть ввод считается принятым. В противном случае, если в конце вычисления не выделяется тепло, считается, что ввод отклонен системой. Ниже приведены конструкции двусторонних квантовых конечных автоматов химических реакций.

РИСУНОК 2 . Представление распознавания языка с помощью химических вычислений. Он воспроизводится из [40] по лицензии Creative Commons CCBY.

Теорема 1. Двусторонние QFA могут распознавать все регулярные языки.

Доказательство. Доказательство было показано в [5]. 9.

4.1 Химическая реакция-1, состоящая из обычного языка

Для наглядной и наглядной реализации мы можем выбрать реакцию осаждения в водной среде, такой как

KIO3 + AgNO3 → AgIO3 (s) + KNO3 [6]

Во время вычислений , если наблюдается белый осадок йодата серебра, то входная строка считается принятой; если в растворе нет осадка, струна отклонена из-за отсутствия реакции.Поэтому мы выбрали рецепты буквенных символов a для йодата калия (KIO3) и b для нитрата серебра (AgNO3) количественно. На рисунке 3 показано химическое представление символов a и b , реакции бимолекулярного осаждения [38]. Если осадок AgIO ₃ не присутствует в растворе, то вычисление считается отклоненным. Например, входная строка w = aaab считается принятой из-за наличия осадка или, в равной степени, тепла, определенного во время вычислений.Но говорят, что ввод w = aa отклонен из-за отсутствия осадка или, точнее, тепла не наблюдается. Оператор Клини-звезда (Σ *) представляет собой набор бесконечных строк любой длины по входному алфавиту, а также пустую строку (ϵ). Язык «(a + b) *» означает строку, содержащую любое количество « a » или « b » в любом порядке или пустую строку. Язык «(ab) *» означает строку, содержащую любое количество « ab » или строку нулевой длины. На рисунке 4 показан соответствующий теоретический график переходов между состояниями 2QFA для распознавания L1.

РИСУНОК 3 . Иллюстрация кислотно-основной реакции L1.

РИСУНОК 4 . Диаграмма переходов состояний L1.

РИСУНОК 5 . Иллюстрация кислотно-основной реакции L2.

РИСУНОК 6 . Диаграмма переходов состояний L2.

РИСУНОК 7 . Иллюстрация кислотно-основной реакции L3.

РИСУНОК 8 . Диаграмма переходов состояний L3.

Теорема 2. Язык L1 = {(a + b) * a (a + b) * b (a + b) * aa * bb *}, представляющий реакцию осаждения в формуле Eq.6 можно распознать по 2QFA.

Доказательство. Идея этого доказательства заключается в следующем. В начальном состоянии q0 считывает правый маркер № и перемещает голову в правильном направлении. Если символ b не встречается, значит, осадка нет, и ввод считается отклоненным 2QFA. Аналогично, при считывании символа b состояние q0 изменяется на q1. Если нет символа a , то состояние преобразуется в состояние отказа qr1. Если входная строка w∈L1 содержит по крайней мере один a и один b , то иодат серебра присутствует во время вычисления, и говорят, что он распознается 2QFA.2QFA для L1 определяется следующим образом: M2QFA = (Q, Σ, q0, Qacc, Qrej, δ),

, где Q = {q0, q1, q2, q3, q4, q5, q6, q7, qa1, qa2 , qr1, qr2}, где q0 и q2 используются для перемещения головки к $ при считывании a s и b s соответственно. Состояния q1 и q3 используются для подтверждения того, что последний считанный головкой символ — это a и b , соответственно.

Σ = {a, b}, q0 — начальное состояние, Qacc = {qa1, qa2} и Qrej = {qr1, qr2}.

Характеристики переходных функций приведены в таблице 1.

ТАБЛИЦА 1 . Подробная информация о функциях перехода и головной функции для L1.

Можно отметить, что в 2QFA матрицы переходов состоят из 0 и 1, т.е. в основном это двусторонний обратимый конечный автомат (2RFA). Таким образом, 2QFA может быть разработан для всех языков, поддерживаемых 2RFA. В матрице перехода каждый столбец и строка имеют только одну запись 1. Следовательно, скалярное произведение любых двух строк равно нулю. Известно, что способность распознавания языков 2RFA эквивалентна 2DFA.

4.2 Химическая реакция-2, состоящая из контекстно-свободного языка

Далее мы рассмотрели контекстно-свободный язык из иерархии Хомского, удовлетворяющий сбалансированной химической реакции между NaOH и малоновой кислотой следующим образом:

h3C3h3O4 + 2NaOH → Na2C3h3O4 + 2h3O [7 ]

Языком, порожденным вышеупомянутой химической реакцией, является язык L2, состоящий из всех слов Дайка со сбалансированными круглыми скобками. На рис. 5 показана кислотно-основная реакция L2. 2QFA разработан для L2 следующим образом:

Теорема 3.Язык L2, состоящий из языка Дейка всех слов со сбалансированными круглыми скобками, может быть распознан 2QFA с вероятностью 1, в противном случае отвергнут с вероятностью не менее 1−1N, где N — любое положительное число.

Доказательство. Идея этого доказательства заключается в следующем. Он состоит из трех этапов. Сначала в начальном состоянии q0 считывается первый символ, и обе головки начинают движение к правому маркеру $. Если входная строка начинается с закрытых круглых скобок, то говорят, что она отклонена. При чтении левого маркера № вычисление разбивается на N путей, обозначенных q1,0, q2,0,…, qN, 0.Каждый путь имеет одинаковую амплитуду 1N. Вдоль различных путей N каждый путь детерминированно перемещается к правому маркеру $. Каждый вычислительный путь отслеживает открытые круглые скобки по отношению к закрытым круглым скобкам. Если в конце расчета наблюдается избыток открытых скобок, то говорят, что он отклонен. Это означает, что значение pH выше среднего значения pH, и наблюдается промежуточный серый оттенок. Во-вторых, при избытке закрытых скобок наблюдается самый темный серый тон, то есть значение pH меньше среднего значения pH.Считается, что он отклоняется 2QFA с вероятностью 1−1N. Если открытые и закрытые круглые скобки встречаются сбалансированно, входная строка считается принятой с вероятностью 1. Следовательно, значение pH равно среднему значению pH, и в конце вычислений наблюдается самый светлый серый тон. 2QFA для L2 определяется следующим образом: M2QFA = (Q, Σ, q0, Qacc, Qrej, δ), где Q = {q0, q1, q2, q3} ∪ {qi, j | 1≤i≤N, 0≤j≤max (i, N − i + 1)} ∪ {pk | 1≤k≤N} ∪ {si, 0, wi, 0, ri, 0 | 1≤i≤N} ∪ { qacc, qrej}, где q1 используется для проверки того, является ли первый символ открытыми скобками или нет, а q2 и q3 используются для обхода входной строки.На рисунке 6 показана диаграмма перехода состояний для L2.

Σ = {(,)}, q0 — начальное состояние, Qacc = {pN} и Qrej = {qr} ∪ {pk | 1≤k

Спецификация переходных функций приведена в таблице 2.

ТАБЛИЦА 2 . Подробная информация о функциях перехода и головной функции для L2.

4.3 Химическая реакция-3, состоящая из контекстно-зависимого языка

Чтобы реализовать химический 2QFA для контекстно-зависимого языка, мы использовали сеть реакций Белоусова-Жаботинского (BZ) для нелинейной колебательной химии [38], которая состоит из временных колебаний в системе бромата натрия и малоновой кислоты [60], как показано на рисунке 7, кислотно-основная реакция L3.На рисунке 8 показана диаграмма переходов между состояниями для L3.

3BrO3− + 5Ch3 (COOH) 2 + 3H + → 3BrCH (COOH) 2 + 4CO2 + 2HCOOH + 5h3O [8]

В 2019 году Дуэнас-Диз и Перес-Меркадер [38] разработали химическую машину Тьюринга для реакционной сети BZ. Химическая реакция поступает в реактор последовательно как {(BrO3-) n (MA) n (NaOH) n}, где n > 0. На формальном языке это записывается как L3 = {anbncn | n> 0}. Символ a интерпретируется как фракция бромата натрия, b используется для малоновой кислоты и символ, c транскрибируется как количество NaOH.Известно, что L3 является контекстно-зависимым языком и не может быть распознан конечными автоматами или автоматами со стеком. Хотя он может быть распознан КПК с двумя стеками, мы показали, что L3 может быть распознан 2QFA без использования какой-либо внешней помощи.

Теорема 4. Язык L3 = {anbncn | n> 0} может быть распознан 2QFA за линейное время. Для языка L3 = {anbncn | n> 0} и для произвольных N-вычислительных путей существует 2QFA такое, что для w∈L3; он принимает w с ограниченной ошибкой ϵ и отклоняет w∉L3 с вероятностью не менее 1−1N.

Доказательство. Схема доказательства для реакционной сети БЖ выглядит следующим образом. Он состоит из двух этапов. Сначала 2QFA просматривают вход, чтобы проверить форму a + b + c +. При чтении правого маркера $ вычисление разбивается на N путей, так что w1,0, w2,0,…, wN, 0. Во-вторых, первый путь используется для проверки, равны ли числа b s и c s. Второй путь используется для проверки начальной части входной строки, чтобы определить, находится ли она в {anbn | n> 0}.При считывании маркера правого конца $ оба пути разделяются на N разных путей с одинаковой амплитудой 1N. Наконец, после считывания правого маркера #, если количество a s и b s и количество b s и c s равны в соответствующих вычислительных путях, то все пути попадают в Наблюдаются N -способ квантового преобразования Фурье (QFT) и либо одно состояние принятия, либо состояния отклонения. Предположим, что если входная строка не в исправленном виде, то все пути вычисления читают # в разное время.Таким образом, их амплитуды не компенсируют друг друга, и входная строка считается отклоненной с вероятностью 1−1N. В противном случае считается, что входная строка распознается 2QFA с вероятностью 1.

5 Резюме

Таким образом, модель 2QFA может быть эффективно разработана для сбалансированной химической реакции и реакционной сети BZ с односторонней границей ошибки, которые останавливаются в линейное время. В таблице 3 показаны возможности распознавания языка различными вычислительными моделями. Известно, что классические 2DFA и 2PFA равны по вычислительной мощности односторонним детерминированным конечным автоматам (1DFA) [24, 61].Было доказано, что 2PFA могут быть разработаны для нерегулярных языков за ожидаемое полиномиальное время. Кроме того, было продемонстрировано, что химический КПК может быть разработан для вышеупомянутых химических реакций с несколькими стопками. Распознавание языков родными химическими автоматами можно найти в работах. 39–41. Но мы показали, что 2QFA может распознавать такие химические реакции без какой-либо внешней помощи. Было доказано, что 2QFA более мощный, чем классические варианты, потому что он следует принципу квантовой суперпозиции, чтобы быть в более чем одном состоянии одновременно на входной ленте.Для выполнения требуется как минимум O (log n) квантовых состояний для хранения положения головки ленты, где n обозначает длину входной строки.

ТАБЛИЦА 3 . Сравнение вычислительной мощности моделей.

6 Заключение

Усовершенствование многих существующих вычислительных подходов придает импульс молекулярному и квантовому моделированию на электронном уровне. Это помогает проверить новые абстрактные подходы к рассмотрению молекул и материи. Предыдущие попытки смоделировать вышеупомянутые химические реакции использовали конечные автоматы и выталкивающие автоматы с несколькими стопками.В этом исследовании мы сосредоточились на хорошо известных языках иерархии Хомского и смоделировали те, которые используют двусторонние QFA. Решающее преимущество квантового подхода состоит в том, что эти химические реакции, записанные на формальных языках, могут быть проанализированы за линейное время без использования какой-либо внешней помощи. Мы показали, что двусторонние квантовые автоматы лучше своих классических вариантов за счет использования квантовых переходов. Насколько нам известно, такое моделирование химических реакций с помощью теории квантовых автоматов пока не проводится.В будущем мы попытаемся представить сложные химические реакции на формальных языках и смоделировать их с помощью других квантовых вычислительных моделей.

Заявление о доступности данных

Исходные материалы, представленные в исследовании, включены в статью; дальнейшие запросы можно направлять соответствующим авторам.

Вклад авторов

AB и SZ смоделировали химические реакции. А.Б. написал рукопись под руководством С.З.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть построены как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

SZ выражает признательность за частичную поддержку со стороны Национального фонда естественных наук Китая (№ 61602532), Фонда естественных наук провинции Гуандун в Китае (№ 2017A030313378) и Программы науки и технологий города Гуанчжоу в Китае. (№ 201707010194). Эта работа также была частично поддержана NSF-China (61772570), программой Pearl River S&T Nova в Гуанчжоу (201806010056) и Гуандунским фондом естественных наук для выдающихся молодых ученых (2018B030306025).

Ссылки

3. Прохаска С.Дж., Штадлер П.Ф., Кракауэр округ Колумбия. Инновация в регуляции генов: случай вычисления хроматина. J. Theor Biol. (2010). 265 : 27–44. doi: 10.1016 / j.jtbi.2010.03.011

Pubmed | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Нильсен М.А., Чуанг И. Квантовые вычисления и квантовая информация. Нью-Йорк: AAPT (2002).

Google Scholar

6. Хопкрофт Дж. Э., Мотвани Р., Ульман Дж. Д.. Теория автоматов, языки и вычисления . Том. 24 . Нью-Йорк: Пирсон Эддисон Уэсли (2006). 19 п.

Google Scholar

7. Shor PW. Полиномиальные алгоритмы факторизации простых чисел и дискретных логарифмов на квантовом компьютере. SIAM Ред. (1999). 41 : 303–332. doi: 10.1137 / s0036144598347011

CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Кондач А., Уотрус Дж. О мощности квантовых конечных автоматов. В кн .: Материалы 38-го ежегодного симпозиума по основам информатики; 1997 20–22 октября; Майами-Бич, Флорида.IEEE (1997). п. 66–75.

Google Scholar

9. Мур К., Кратчфилд, JP. Квантовые автоматы и квантовые грамматики. Theor Comput Sci. (2000). 237 : 275–306. doi: 10.1016 / s0304-3975 (98) 00191-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Бхатия А.С., Кумар А. О мощности квантовых автоматов с очередями в реальном времени. Препринт arXiv arXiv: 1810.12095 (2018).

Google Scholar

11. Амбайнис А., Уотрус Дж. Двусторонние конечные автоматы с квантовыми и классическими состояниями. Theor Comput Sci. (2002). 287 : 299–311. doi: 10.1016 / s0304-3975 (02) 00138-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Чжэн С., Цю Д., Ли Л., Груска Дж. Односторонние конечные автоматы с квантовыми и классическими состояниями. Языки живые . Берлин, Гейдельберг: Springer (2012). 273–290 с.

Google Scholar

13. Мередетти К., Палано Б., Пигиццини Г. Замечание о лаконичности детерминированных, недетерминированных, вероятностных и квантовых конечных автоматов. RAIRO Theor Inf Appl. (2001). 35 : 477–490. doi: 10.1051 / ita: 2001106

CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Чжэн С., Цю Д., Груска Дж., Ли Л., Матеус П. Краткость состояний двусторонних конечных автоматов с квантовыми и классическими состояниями. Theor Comput Sci. (2013). 499 : 98–112. doi: 10.1016 / j.tcs.2013.06.005

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Якарылмаз А., Сэй А. Краткость двусторонних вероятностных и квантовых конечных автоматов .Препринт arXiv arXiv: 0903.0050 (2009).

Google Scholar

16. Нисимура Х., Ямаками Т. Применение квантовых конечных автоматов в интерактивных системах доказательства. J. Comput Syst Sci. (2009). 75 : 255–269. doi: 10.1016 / j.jcss.2008.12.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Нисимура Х., Ямаками Т. Интерактивные доказательства с помощью квантовых конечных автоматов. Theor Comput Sci. (2015). 568 : 1–18. DOI: 10.1016 / j.tcs.2014.11.030

CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Чжэн С., Ли Л., Цю Д., Груска Дж. Задачи обещаний, решаемые с помощью квантовых и классических конечных автоматов. Theor Comput Sci. (2017). 666 : 48–64. doi: 10.1016 / j.tcs.2016.12.025

CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Груска Дж., Цю Д., Чжэн С. Обобщения распределенной проблемы обещаний deutsch – jozsa. Math Struct Comput Sci. (2017). 27 : 311–331. DOI: 10.1017 / s0960129515000158

CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Груска Дж., Цю Д., Чжэн С. Потенциал квантовых конечных автоматов с точным допуском. Int J Found Comput Sci. (2015). 26 : 381–398. doi: 10.1142 / s01215500215

CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Гайнутдинова А., Якарылмаз А. Унарные вероятностные и квантовые автоматы в задачах обещания. Quant Inf Process. (2018). 17 : 28. DOI: 10.1007 / s11128-017-1799-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Бхатия А.С., Кумар А. Квантовые ω-автоматы над бесконечными словами и их отношения. Int J Theor Phys. (2019). 58 : 878–889. doi: 10.1007 / s10773-018-3983-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Shepherdson JC. Сведение двусторонних автоматов к односторонним. IBM J Res Dev. (1959). 3 : 198–200. doi: rd.32.0198 / rd.32.0198

CrossRef Полный текст | Google Scholar

25.Чжэн С., Груска Дж., Цю Д. О сложности состояний полуквантовых конечных автоматов. RAIRO Theor Inf Appl. (2014). 48 : 187–207. doi: 10.1051 / ita / 2014003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Ли Л., Цю Д. Нижние оценки размера полуквантовых конечных автоматов. Theor Comput Sci. (2016). 623 : 75–82. doi: 10.1016 / j.tcs.2015.09.031

CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Чжэн С., Цю Д., Груска Дж.Преимущества пространственно-временной сложности для квантовых вычислений. В кн .: Международная конференция по теории и практике естественных вычислений; 2017 18-20 декабря 2017; Прага, Чешская Республика Springer (2017). п. 305–317. doi: 10.1007 / 978-3-319-71069-3_24

CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Ямаками Т. Релятивизации неоднородных семейств квантовых конечных автоматов. В: Международная конференция по нетрадиционным вычислениям и естественным вычислениям; Спрингер (2019). п. 257–271. doi: 10.1007 / 978-3-030-19311-9_20

CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Ямаками Т. Неоднородные семейства квантовых конечных автоматов полиномиального размера и квантовые вычисления в логарифмическом пространстве с советами полиномиального размера. В кн .: Международная конференция по теории и приложениям языков и автоматов; 2019 3-7 июня; Tokyo Springer (2019). п. 134–145. doi: 10.1007 / 978-3-030-13435-8_10

CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Бхатия А.С., Кумар А. О связи между линейной временной логикой и квантовыми конечными автоматами. J Logic Lang Inf. (2019). 29 : 109–120. doi: 10.1007 / s10849-019-09302-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Бертони А., Мерегетти С., Палано Б. Квантовые вычисления: односторонние квантовые автоматы. В кн .: Международная конференция по развитию теории языка; Спрингер (2003). п. 1–20. doi: 10.1007 / 3-540-45007-6_1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Цю Д., Ли Л. Обзор моделей квантовых вычислений: квантовые автоматы. Front Comput Sci China. (2008). 2 : 193–207. doi: 10.1007 / s11704-008-0022-y

CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Амбайнис А., Якарылмаз А. Автоматы и квантовые вычисления. Препринт arXiv: 1507.01988 (2015).

Google Scholar

34. Бхатиа А.С., Кумар А. Квантовые конечные автоматы: обзор, статус и направления исследований . Препринт arXiv arXiv: 1901.07992 (2019).

Google Scholar

35. Qiu D, Li L, Mateus P, Sernadas A. Экспоненциально более краткое квантовое распознавание обычных языков, отличных от rmm. J. Comput Syst Sci. (2015). 81 : 359–375. doi: 10.1016 / j.jcss.2014.06.008

CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Сингх Бхатия А. О некоторых аспектах квантовых вычислительных моделей . [Кандидатская диссертация]. Патиала (Индия): Институт инженерии и технологий Thapar (2020).

Google Scholar

37. Say AC, Yakaryılmaz A. Квантовые конечные автоматы: современное введение. Вычисления с новыми ресурсами . Нью-Йорк: Спрингер (2014).п. 208–222.

Google Scholar

38. Duenas-Diez M, Perez-Mercader J. Природные химические автоматы и термодинамическая интерпретация их экспериментальных реакций принятия / отклонения. Препринт arXiv: 1903.03827 (2019).

Google Scholar

39. Окубо Ф., Йокомори Т. Вычислительная мощность детерминизма и обратимости в автоматах химических реакций. Обратимость и универсальность . Спрингер (2018). п. 279–298.

Google Scholar

40.Дуэньяс-Диес М., Перес-Меркадер Дж. Как химия вычисляет: распознавание языка небиохимическими химическими автоматами. от конечных автоматов до машин Тьюринга. iScience (2019). 19 : 514–526. doi: 10.1016 / j.isci.2019.08.007

CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Фрейвальдс Р. Вероятностные двусторонние машины. В кн .: Международный симпозиум по математическим основам информатики; 1981 31 августа — 4 сентября; Штрбске Плесо, Чехословакия Шпрингер (1981).п. 33–45. doi: 10.1007 / 3-540-10856-4_72

CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Дворк К., Стокмейер Л. Пробел во временной сложности для двусторонних вероятностных конечных автоматов. SIAM J. Comput. (1990). 19 : 1011–1023. doi: 10.1137 / 0219069

CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Окамото М., Сакаи Т., Хаяси К. Механизм переключения циклической ферментной системы: роль «химического диода». Biosystems (1987). 21 : 1–11.doi: 10.1016 / 0303-2647 (87)

-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Hjelmfelt A, Weinberger ED, Ross J. Химическая реализация нейронных сетей и машин Тьюринга. Proc Natl Acad Sci USA. (1991). 88 : 10983–10987. doi: 10.1073 / pnas.88.24.10983

CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Adamatzky A, Costello BDL. Экспериментальные логические ворота в реакционно-диффузионной среде: ворота xor и за их пределами. Phys Rev. (2002). 66 : 046112. doi: 10.1103 / Physreve.66.046112

CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Горецки Дж., Йошикава К., Игараси Ю. О химических реакторах, которые могут рассчитывать. J. Phys Chem. (2003). 107 : 1664–1669. doi: 10.1021 / jp021041f

CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Адлеман Л.М. Молекулярное вычисление решений комбинаторных задач. Наука (1994). 266 : 1021–1024. DOI: 10.1126 / наука.7973651

CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Куппусами Л., Махендран А. Моделирование вторичных структур ДНК и РНК с использованием систем вставки-удаления матрикса. Int J Appl Math Comput Sci. (2016). 26 : 245–258. doi: 10.1515 / amcs-2016-0017

CrossRef Полный текст | Google Scholar

51. Куппусами Л., Махендран А., Кришна С. Н.. Матричные системы вставки-делеции для биомолекулярных структур. В: Международная конференция по распределенным вычислениям и интернет-технологиям; 9-12 февраля; Бхубанешвар, Индия Спрингер (2011).п. 301–312. doi: 10.1007 / 978-3-642-19056-8_23

CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Красинский Т., Саковски С., Поплавски Т. На пути к автономным многопозиционным биомолекулярным устройствам, построенным на ДНК. В: Шестой Всемирный конгресс по природе и биологическим вычислениям, 2014 г. (NaBIC 2014); 2014 30 июля — 01 августа; Порту, Португалия IEEE (2014 г.). п. 23–28.

Google Scholar

53. Хренников А., Юрова Е. Автоматная модель белка: динамика конформационных и функциональных состояний. Prog Biophys Mol Biol. (2017). 130 : 2–14. doi: 10.1016 / j.pbiomolbio.2017.02.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Бхатия А.С., Кумар А. Моделирование вторичных структур РНК с использованием двусторонних квантовых конечных автоматов. Chaos Solit Fractals. (2018). 116 : 332–339. doi: 10.1016 / j.chaos.2018.09.035

CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Бхатия А.С., Чжэн С. РНК-2QCFA: развивающиеся двусторонние квантовые конечные автоматы с классическими состояниями вторичных структур РНК.Препринт arXiv arXiv: 2007.06273 (2020).

Google Scholar

56. Ван Дж. Справочник по моделям и приложениям, основанным на конечном состоянии . Бока-Ратон, Флорида: CRC Press (2012).

Google Scholar

57. Дзельме-Берзиня И. Квантовые конечные автоматы и логика . [Кандидатская диссертация]. Рига (Латвия): Латвийский университет (2010).

Google Scholar

58. Амано М., Ивама К. Неразрешимость на квантовых конечных автоматах. В: STOC ’99: материалы 31-го ежегодного симпозиума ACM по теории вычислений; 1-4 мая 1999 г .; Атланта, Джорджия.Грузия: ACM (1999). п. 368–375.

Google Scholar

59. Бхатиа А.С., Кумар А. О мощности двусторонних многоголовых квантовых конечных автоматов. RAIRO Theor Inf Appl. (2019). 53 : 19–35. doi: 10.1051 / ita / 2018020

CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Field RJ, Koros E, Noyes RM. Колебания в химических системах. II. тщательный анализ временных колебаний в системе бромат-церий-малоновая кислота. J Am Chem Soc. (1972). 94 : 8649–8664. doi: 10.1021 / ja00780a001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Рабин М.О., Скотт Д. Конечные автоматы и проблемы их решения. IBM J Res Dev. (1959). 3 : 114–125. doi: 10.1147 / rd.32.0114

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Живой мезоскопический клеточный автомат из кожных чешуек

1

Инаба, М., Яманака, Х. и Кондо, С. Формирование пигментного рисунка путем контактно-зависимой деполяризации. Наука 335 , 677 (2012)

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья Google ученый

2

Frohnhofer, H. G., Krauss, J., Maischein, H. M. & Nusslein-Volhard, C. Иридофоры и их взаимодействия с другими хроматофорами необходимы для образования полос у рыбок данио. Разработка 140 , 2997–3007 (2013)

Статья Google ученый

3

Hamada, H.и другие. Участие передачи сигналов Delta / Notch в формировании паттерна пигментных полос у взрослых рыбок данио. Разработка 141 , 318–324 (2014)

CAS Статья Google ученый

4

Irion, U. et al. Щелевые соединения, состоящие из коннексинов 41.8 и 39.4, важны для формирования цветового рисунка у рыбок данио. eLife 3 , e05125 (2014)

Артикул Google ученый

5

Фадеев, А., Krauss, J., Frohnhofer, H.G., Irion, U. & Nusslein-Volhard, C. Протеин 1a плотного соединения регулирует организацию пигментных клеток во время формирования цветового рисунка у рыбок данио. eLife 4 , e06545 (2015)

Артикул Google ученый

6

Тьюринг А.М. Химические основы морфогенеза. Фил. Пер. R. Soc. Лондон. B 237 , 37–72 (1952)

ADS MathSciNet Статья Google ученый

7

Гирер, А.& Мейнхардт, Х. Теория формирования биологического паттерна. Kybernetik 12 , 30–39 (1972)

CAS Статья Google ученый

8

Кондо, С., Ивашита, М. и Ямагути, М. Как животные получают узор своей кожи: узор пигмента рыб как живая волна Тьюринга. Внутр. J. Dev. Биол. 53 , 851–856 (2009)

Артикул Google ученый

9

Накамасу, А., Такахаши, Г., Канбе, А. и Кондо, С. Взаимодействие между пигментными клетками рыбок данио, ответственными за создание паттернов Тьюринга. Proc. Natl Acad. Sci. США 106 , 8429–8434 (2009)

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья Google ученый

10

Кондо, С. и Миура, Т. Реакционно-диффузионная модель как основа для понимания формирования биологического паттерна. Наука 329 , 1616–1620 (2010)

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ MathSciNet Статья Google ученый

11

Курияма Т., Мияджи, К., Сугимото, М. и Хасегава, М. Ультраструктура кожных хроматофоров у ящерицы (Scincidae: Plestiodon latiscutatus ) с заметной окраской тела и хвоста. Зоолог. Sci. 23 , 793–799 (2006)

Артикул Google ученый

12

Кот, Дж., Мейлан, С., Клоберт, Дж. И Войтурон, Ю. Окраска на основе каротиноидов, окислительный стресс и кортикостерон у обыкновенных ящериц. J. Exp. Биол. 213 , 2116–2124 (2010)

CAS Статья Google ученый

13

Weiss, S. L., Foerster, K. & Hudon, J. Птеридин, не каротиноид, пигменты лежат в основе характерного для самок оранжевого орнамента полосатых ящериц плато ( Sceloporus virgatus ). Комп. Biochem. Physiol. B 161 , 117–123 (2012)

CAS Статья Google ученый

14

Саенко, С.В., Тейсьер, Дж., Ван дер Марель, Д. и Милинкович, М. С. Точная совместная локализация взаимодействующих структурных и пигментных элементов порождает обширные вариации цветового рисунка у ящериц Phelsuma . BMC Biol. 11 , 105 (2013)

Артикул Google ученый

15

Тейсье, Дж., Саенко, С. В., Ван дер Марель, Д. и Милинкович, М. С. Фотонные кристаллы вызывают активное изменение цвета у хамелеонов. Нат. Commun. 6 , 6368 (2015)

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья Google ученый

16

Bagnara, JT & Matsumoto, J. in The Pigmentary System: Physiology and Pathophysiology (eds Nordlund, JJ et al.) 11–59 (Blackwell, 2006)

17

Cott, HB Adaptive Окраска животных (Метуэн, 1940)

18

Паркер, Г.Х. Изменения окраски животных и их нейрохуморы. Q. Rev. Biol. 18 , 205–227 (1943)

Артикул Google ученый

19

Багнара, Дж. Т., Тейлор, Дж. Д. и Хэдли, М. Е. Дермальный хроматофор. J. Cell Biol. 38 , 67–79 (1968)

CAS Статья Google ученый

20

Нильссон Скельд, Х., Аспенгрен, С. и Валлин, М. Быстрое изменение цвета у рыб и земноводных — функции, регулирование и новые области применения. Pigment Cell Melanoma Res. 26 , 29–38 (2013)

Артикул Google ученый

21

Кросс, М. и Гринсайд, Х. Формирование паттернов и динамика в неравновесных системах (Cambridge Univ. Press, 2009)

22

Мюррей, Дж. Д. Математическая биология, 3-е изд., Vol. 2 Пространственные модели и биомедицинские приложения (Springer, 2002)

23

Volpert, V.& Петровский С.А. Реакционно-диффузионные волны в биологии. Phys. Срок службы Ред. 6 , 267–310 (2009)

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья Google ученый

24

Chopard, B. & Droz, M. Моделирование физических систем клеточными автоматами 1-е изд. (Cambridge Univ. Press, 2005)

25

Deutsch, A. & Dormann, S. Моделирование клеточных автоматов образования биологических паттернов: характеристика, применение и анализ (Birkhauser, 2005)

26

von Neumann, J.in Церебральные механизмы в поведении — Симпозиум Хиксона (изд. Джеффресс, Лос-Анджелес) 288–326 (Wiley, 1951)

27

фон Нейман, Дж. и Беркс, AW Теория самовоспроизводящихся автоматов ( Univ. Illinois Press, 1966)

28

Wolfram, S. A New Kind of Science (Wolfram Media, 2002)

29

Martins, AF, Bessant, M., Manukyan, L. & Milinkovitch, MC R ² OBBIE-3D, быстрая роботизированная система высокого разрешения для количественного фенотипирования геометрии поверхности и цветовой текстуры. PLoS One 10 , e0126740 (2015)

Артикул Google ученый

30

Furukawa, Y. & Ponce, J. Точная калибровка камеры на основе многовидового стереозвука и регулировка связки. Внутр. J. Comput. Vis. 84 , 257–268 (2009)

Статья Google ученый

31

Вудхэм Р. Дж. Фотометрические методы определения ориентации поверхности по множеству изображений. Опт. Англ. 19 , 139–144 (1980)

ADS Статья Google ученый

32

Фрике, Х. В. Поведение как часть экологической адаптации — исследования на месте коралловых рифов. Helgoländer Wiss. Meer. 24 , 120–144 (1973)

Артикул Google ученый

33

Бут, К. Л. Эволюционное значение онтогенного изменения цвета у животных. Biol. J. Linn. Soc. 40 , 125–163 (1990)

Артикул Google ученый

34

Hill, TL Статистическая механика: принципы и отдельные приложения (McGraw-Hill, 1956)

35

Torquato, S. Случайные гетерогенные материалы: микроструктура и макроскопические свойства (Springer, 2002)

36

Махалвар, П., Вальдерих, Б., Сингх, А.П. и Нусслейн-Фольхард, К.Локальная реорганизация ксантофоров тонко настраивает и окрашивает полосатый рисунок рыбок данио. Наука 345 , 1362–1364 (2014)

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья Google ученый

37

Сингх А. П. и Нусслейн-Волхард К. Полоски рыбок данио как модель формирования цветового узора позвоночных. Curr. Биол. 25 , R81 – R92 (2015)

CAS Статья Google ученый

38

Милинкович, М.C. et al. Чешуя крокодиловой головы не является единицей развития, а возникает в результате физического растрескивания. Наука 339 , 78–81 (2013)

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья Google ученый

39

Хип, В. Х., Керивен, Р., Лабатут, П и Понс, Дж. П. На пути к крупномасштабному многовидевому стерео с высоким разрешением. В IEEE Conf. по компьютерному зрению и распознаванию образов (CVPR) 1430–1437 (2009)

40

Yebin, L.и другие. Непрерывная оценка глубины для многовидового стерео. В IEEE Conf. по компьютерному зрению и распознаванию образов (CVPR) 2121–2128 (2009)

41

Фурукава Ю. и Понсе Дж. Точный, плотный и надежный многовидовой стереоскоп. IEEE Trans. Pattern Anal. Мах. Intell. 32 , 1362–1376 (2010)

Артикул Google ученый

42

Guennebaud, G. & Gross, M. Алгебраические поверхности множества точек. ACM Trans. График. 26 , 23 (2007)

Артикул Google ученый

43

Ахалт, С. К., Кришнамурти, А. К., Чен, П. и Мелтон, Д. Э. Алгоритмы конкурентного обучения для векторного квантования. Neural Netw. 3 , 277–290 (1990)

Артикул Google ученый

44

Озтирели, А. К. и Гросс, М. Анализ и синтез точечных распределений на основе парной корреляции. ACM Trans. График. 31 , 170 (2012)

Артикул Google ученый

45

Кейзер М., Мерело Дж. Дж., Ромеро Г. и Шенауэр М. Эволюционирующие объекты: библиотека эволюционных вычислений общего назначения. Lect. Примечания Comput. Sci. 2310 , 231–242 (2002)

Артикул Google ученый

46

Диллон, Д. С. Дж., Милинкович, М. и Цвикер, М. Бифуркационный анализ реакционно-диффузионных систем на произвольных поверхностях. Бык. Математика. Биол. 79 , 788–827 (2017)

MathSciNet Статья Google ученый

47

Мадзвамузе, А., Чанг, А. Х. и Венкатараман, К. Анализ устойчивости и моделирование связанных систем реакции-диффузии на объемной поверхности. Proc. R. Soc. А 471 , 20140546 (2015)

ADS MathSciNet Статья Google ученый

48

Montandon, S.A., Tzika, A.C., Martins, A.F., Chopard, B. & Milinkovitch, M.C. Две волны анизотропного роста генерируют увеличенные фолликулы у колючей мыши. EvoDevo 5 , 33 (2014)

Артикул Google ученый

49

Купер, У. Э. Младший и Гринберг, Н. Окраска и поведение рептилий. В Биология рептилий Vol. 18 Физиология E. Гормоны (ред. Gans, C. & Crews, D.) 298–422 (Academic, 1992)

Google ученый

50

Хэкстра, Х. Э. Генетика, развитие и эволюция адаптивной пигментации у позвоночных. Наследственность 97 , 222–234 (2006)

CAS Статья Google ученый

51

Грей, С. М. и Маккиннон, Дж. С. Связывание поддержания цветового полиморфизма и видообразования. Trends Ecol. Evol. 22 , 71–79 (2007)

Артикул Google ученый

52

Штеффен, Дж. Э. и Макгроу, К. Дж. Как цвет подвеса отражает содержание каротиноидов и птерина в коричневых анолах мужчин и женщин ( Norops sagrei ). Комп. Biochem. Physiol. B 154 , 334–340 (2009)

Артикул Google ученый

53

Magalhaes, I.С., Мвайко, С. и Зеехаузен, О. Симпатрические цветовые полиморфизмы, связанные с неслучайным потоком генов у цихлид из озера Виктория. Мол. Ecol. 19 , 3285–3300 (2010)

CAS Статья Google ученый

54

Розенблюм, Э. Б., Ремплер, Х., Шенеберг, Т. и Хекстра, Х. Э. Молекулярные и функциональные основы фенотипической конвергенции у белых ящериц Белых песков. Proc. Natl Acad. Sci.США 107 , 2113–2117 (2010)

CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Статья Google ученый

55

Брейкфилд, П. М. и де Йонг, П. В. Крутой край меланизма божьих коровок разрушился за 25 лет: генетический ответ на изменение климата? Наследственность 107 , 574–578 (2011)

CAS Статья Google ученый

56

Кронфорст, М.R. et al. Распутывая нить гобелена природы: генетика разнообразия и конвергенции пигментации животных. Pigment Cell Melanoma Res. 25 , 411–433 (2012)

CAS Статья Google ученый

57

Олссон, М., Стюарт-Фокс, Д. и Баллен, К. Генетика и эволюция цветовых узоров у рептилий. Семин. Cell Dev. Биол. 24 , 529–541 (2013)

Артикул Google ученый

58

Сан-Хосе, Л.M., Granado-Lorencio, F., Sinervo, B. & Fitze, P. S. Иридофоры, а не каротиноиды, определяют хроматические вариации окраски на основе каротиноидов у обычных ящериц ( Lacerta vivipara ). Am. Nat. 181 , 396–409 (2013)

Артикул Google ученый

59

Спиннер, М., Ковалев, А., Горб, С. Н. и Вестхофф, Г. Змеиный бархатный черный: иерархическая микро- и наноструктура усиливает темную окраску носорога Bitis . Sci. Представитель 3 , 1846 (2013)

ADS Статья Google ученый

.